以α7烟碱型乙酰胆碱受体为靶点的阿尔兹海默症显像剂研究进展
发布时间：2021-03-30 22:53
阿尔兹海默症与心脏病、癌症、脑血管疾病并称为导致老年人死亡的四大杀手,严重影响人们的健康生活及社会的正常发展。脑内α7烟碱型乙酰胆碱受体密度的改变是造成阿尔兹海默症的主要原因之一,研制出以α7烟碱型乙酰胆碱（α7 nAChR）为靶点的高亲和力、高特异性及选择性的放射性显像剂对阿尔兹海默症的早期诊断和治疗具有重要意义。本文简要介绍了阿尔兹海默症发病机理及相关药物研究进展,并介绍了以α7烟碱型乙酰胆碱为靶点的放射性药物。
【文章来源】：核化学与放射化学. 2020,42(03)北大核心CSCD
【文章页数】：12 页
【图文】：
EVP-6124[64]和ABT-126[65]的结构
2001—2005年,Dolle[78]和Pomper等[79]通过对奎宁环衍生物进行放射性标记(图2),试图将其作为潜在的α7 nAChR显像剂,然而,这些示踪剂因为在动物体内没有显示出足够的信噪比而最终无法用于人体显像。虽然他们的实验最终未能取得重要突破,但却引起了更多的研究者对α7 nAChR体内显像剂的研究兴趣。2005—2010年,大约有20多种18F或11C标记的α7 nAChR放射性PET示踪剂被研制出来,但却未能成功研发出一个足以展现体内特异性结合的α7 nAChR放射性配体。[11C]CHIBA-1001是第一个用于人体PET显像的α7 nAChR显像剂,在单一人体PET扫描中,该配体显示了较低的靶与非靶比(<1.3),虽然阻断实验结果表明该配体具有一定的特异性结合能力,但该特异性结合程度对定量研究受体密度依然不足[80]。研究者认为,[11C]CHIBA-1001在人脑中较低的特异性结合与其弱的体外结合亲和性及不明确的脑区域分布紧密相关。因此,仍要继续研究以研制出一个更好的PET放射性配体用于α7 nAChR受体显像。最近报道的一些α7 nAChR PET示踪剂,例如[18F]AZ11637326[81-82]、[11C]NS14492[83]和[18F]NS10743[84-85]等,在动物体内都表现出了一定的特异性结合,但是它们的特异性对于人体PET显像却不能满足,主要的原因是这些配体的亲和性较低。在SPECT示踪剂中,只报道了为数不多的125I标记的示踪剂,尚未报道应用于临床研究的放射性示踪剂。
北京师范大学放射性药物教育部重点实验室张华北课题组长期从事α7 nAChRs的研究,并先后发表了关于此靶点的多篇文章。该课题组在2016—2017年[88-89]报道了高亲和性单光子125I标记的α7烟碱型乙酰胆碱配体[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU(图4)。[125I]IPPU体内生物分布实验显示出了很强的初始摄取,5 min时在脑中的放射性摄取值达到了(7.71±0.47)%ID/g,但是该化合物在小鼠体内的滞留性相对较差。[125I]IBT生物分布结果表现出了很强的初始摄取,在15 min时脑中的放射性摄取值为(8.36±0.57)%ID/g,并达到了峰值;到30 min时,该摄取值仍然高于7%ID/g((7.32±0.59)%ID/g)。将[125I]IBT与已在人体做实验的药物[11C]CHIBA-1001相比,它也体现出了相对优越的摄取特性。因此放射性配体[125I]IBT 有希望成为潜在的α7 nAChRs 放射性配体。图4 示踪剂[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU的结构[88-89]
本文编号：3110297
【文章来源】：核化学与放射化学. 2020,42(03)北大核心CSCD
【文章页数】：12 页
【图文】：
EVP-6124[64]和ABT-126[65]的结构
2001—2005年,Dolle[78]和Pomper等[79]通过对奎宁环衍生物进行放射性标记(图2),试图将其作为潜在的α7 nAChR显像剂,然而,这些示踪剂因为在动物体内没有显示出足够的信噪比而最终无法用于人体显像。虽然他们的实验最终未能取得重要突破,但却引起了更多的研究者对α7 nAChR体内显像剂的研究兴趣。2005—2010年,大约有20多种18F或11C标记的α7 nAChR放射性PET示踪剂被研制出来,但却未能成功研发出一个足以展现体内特异性结合的α7 nAChR放射性配体。[11C]CHIBA-1001是第一个用于人体PET显像的α7 nAChR显像剂,在单一人体PET扫描中,该配体显示了较低的靶与非靶比(<1.3),虽然阻断实验结果表明该配体具有一定的特异性结合能力,但该特异性结合程度对定量研究受体密度依然不足[80]。研究者认为,[11C]CHIBA-1001在人脑中较低的特异性结合与其弱的体外结合亲和性及不明确的脑区域分布紧密相关。因此,仍要继续研究以研制出一个更好的PET放射性配体用于α7 nAChR受体显像。最近报道的一些α7 nAChR PET示踪剂,例如[18F]AZ11637326[81-82]、[11C]NS14492[83]和[18F]NS10743[84-85]等,在动物体内都表现出了一定的特异性结合,但是它们的特异性对于人体PET显像却不能满足,主要的原因是这些配体的亲和性较低。在SPECT示踪剂中,只报道了为数不多的125I标记的示踪剂,尚未报道应用于临床研究的放射性示踪剂。
北京师范大学放射性药物教育部重点实验室张华北课题组长期从事α7 nAChRs的研究,并先后发表了关于此靶点的多篇文章。该课题组在2016—2017年[88-89]报道了高亲和性单光子125I标记的α7烟碱型乙酰胆碱配体[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU(图4)。[125I]IPPU体内生物分布实验显示出了很强的初始摄取,5 min时在脑中的放射性摄取值达到了(7.71±0.47)%ID/g,但是该化合物在小鼠体内的滞留性相对较差。[125I]IBT生物分布结果表现出了很强的初始摄取,在15 min时脑中的放射性摄取值为(8.36±0.57)%ID/g,并达到了峰值;到30 min时,该摄取值仍然高于7%ID/g((7.32±0.59)%ID/g)。将[125I]IBT与已在人体做实验的药物[11C]CHIBA-1001相比,它也体现出了相对优越的摄取特性。因此放射性配体[125I]IBT 有希望成为潜在的α7 nAChRs 放射性配体。图4 示踪剂[125I]CAIPE、[125I]IBT及[125I]IPPU的结构[88-89]
本文编号：3110297
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