阿尔茨海默病免疫治疗机制及血清炎症因子水平的研究

发布时间：2017-04-17 02:05

  本文关键词：阿尔茨海默病免疫治疗机制及血清炎症因子水平的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿尔茨海默病（Alzheimer，s Diease，AD）是痴呆最常见的类型，β淀粉样肽(Amyloid-beta, Aβ)是AD的主要致病物质。近二十年来，以Aβ为靶点的免疫治疗是防治AD的热点。研究发现在AD转基因小鼠中，无论主动免疫还是被动免疫均能有效的清除脑内的Aβ斑块，降低脑脊液（Cerebrospinalfluid，CSF）中Aβ水平、提高血清中Aβ水平并改善认知功能。主动免疫灵长类动物并未发现脑膜脑炎等病理改变。主动免疫药物AN1792临床Ⅱ期试验中因6%的AD患者出现了无菌性的脑膜脑炎被迫终止。被动免疫治疗药物bapineuzum，针对Aβ N端序列的人源化的单克隆抗体，Solanezum针对Aβ中间序列，在轻中度AD患者的Ⅲ期临床试验中与安慰组比较未显示明显的有效性,AD患者认知功能未改善。迄今为止完成的免疫治疗临床试验均宣告失败。 免疫治疗失败的机制目前不清楚，我们认为可能的机制为“扬灰效应”，即免疫治疗中抗体透过血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）与Aβ斑块结合，促进斑块解聚为可溶性Aβ，进一步聚集为毒性最强的寡聚体。虽然这一过程有利于Aβ斑块的清除，但同时增加了Aβ寡聚体的水平，进一步加重了神经毒性作用。也有学者认为神经炎症参与了AD的病理改变，，因此简单清除脑内Aβ斑块并不能改善认知功能。研究发现在AD转基因小鼠及AD患者Aβ斑块周围有神经胶质细胞的激活和炎症因子的表达增高，抗炎因子的表达减低。在AD的病程中，Aβ可刺激神经胶质细胞激活释放大量的炎症因子，炎症因子可诱导Aβ的合成增加，表明炎性细胞因子的释放与AD病理关系密切。目前有众多关于外周血中炎症因子水平的研临床究，结果不统一。我们试图探讨：1.抗Aβ抗体解聚Aβ纤维后，是否能促进神经毒性更强的Aβ寡聚体形成。2.观察AD患者血清中炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α、IFN-γ的水平，探讨炎症因子与认知功能及痴呆严重程度的相关性。 一、材料和方法 1.将Aβ单体孵育成Aβ纤维，用抗Aβ N端抗体6E10、抗Aβ中段抗体4G8、抗Aβ C端抗体8G7及小鼠IgG与Aβ纤维共同孵育以促进其解聚。离体实验：采用Thioflavine T荧光法检测Aβ纤维解聚作用；在TEM下观察纤维及解聚物；孵育液离心后取上清，Western Blot法检测寡聚体；MTT法和细胞轴突生长实验观察解聚所得寡聚体对SH-SY5Y细胞的神经毒性作用。在体实验：SD大鼠大脑皮层局部注射解聚物，观察解聚物是否有局部神经毒性作用。 2.以2010-2013年在我院门诊及住院的AD患者110例，同期我院体检中心年龄、性别匹配认知功能正常的对照人群120例。收集临床资料和静脉血，采用酶联免疫吸附测定法(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay, ELISA)检测血清中炎症因子浓度。采用Wilcoxon秩和检验比较两组间炎症因子水平的差异；采用偏相关分析法分析血清中炎症因子水平与认知功能（MMSE）和痴呆严重度（CDR）的相关性；非条件Logistic回归法对AD的影响因素进行多因素分析。 二、结果 1.与4G8+Aβ纤维组、8G7+Aβ纤维组、IgG+Aβ纤维组和PBS+Aβ纤维组比较，6E10解聚Aβ纤维后，促进更多的Aβ寡聚体形成；抗Aβ N端抗体6E10解聚纤维形成的寡聚体具有抑制细胞轴突生长、促进细胞死亡的作用。 2.（1）AD患者血清中IL-6、IL-1β水平显著高于对照组；（2）全部人群中IL-1β水平与MMSE呈负相关（r=-0.184，p=0.007）；（3）AD患者中IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ水平与CDR评分无明显相关性。 三、结论 1.抗Aβ N端抗体可解聚Aβ纤维促进神经毒性更强的Aβ寡聚体形成，寡聚体具有神经元毒性作用。 2.血清炎症因子与整体人群的认知功能相关，但与AD患者疾病严重度无明显相关性
【关键词】：阿尔茨海默病 Aβ 抗Aβ抗体 免疫治疗 白细胞介素类 认知障碍
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 缩略语表4-6
• Abstract6-9
• 中文摘要9-11
• 第一章 前言11-15
• 第二章 抗 Aβ抗体在解聚 Aβ纤维过程中促进 Aβ寡聚体的产生15-34
• 2.1 材料与方法16-25
• 2.2 结果25-31
• 2.3 讨论31-34
• 第三章 血清炎症因子水平与认知功能相关性的研究34-43
• 3.1 材料与方法35-37
• 3.2 结果37-40
• 3.3 讨论40-43
• 全文总结43-44
• 参考文献44-51
• 文献综述一51-60
• 参考文献57-60
• 文献综述二60-73
• 参考文献69-73
• 攻读学位期间的研究的成果73-74
• 致谢74

【共引文献】

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本文编号：312163