胱抑素C结构稳定性及其与β-淀粉样蛋白相互作用的研究

发布时间：2021-04-18 03:39

　　人类30多种疾病都与淀粉样纤维沉积相关,如可传播海绵状脑病、系统性淀粉样变、阿尔茨海默病、帕金森疾病等。随着淀粉样纤维沉积疾病受到越来越多的关注,研究其致病机制及调控机制也越来越迫切。人胱抑素C（HCC）在病理生理过程中都共沉积在阿尔茨海默病或唐氏综合症的淀粉样斑块中。这种形成淀粉样纤维的性质在其第68位亮氨酸残基突变为谷氨酰胺后形成的L68Q突变体中大大的增强了,可以导致遗传性胱抑素C淀粉样血管病。研究表明HCC可以与β淀粉样蛋白结合并抑制其纤维和低聚体的形成。HCC野生型与其突变型的结构稳定性差异及其与β淀粉样蛋白相互作用的区别目前尚不清楚。采用分子动力学方法讨论了单体HCC野生型及其突变型L68Q在328k温度条件下蛋白结构稳定性的差异,发现导致L68Q更易于形成二聚体的原因是其第68位由亲水的谷氨酸取代成疏水的亮氨酸,导致其疏水核心的扩张,进而增大了蛋白的不稳定性并促进了分子间的相互作用。推断AS区域可能是HCC形成二聚体的关键区域,其向分子中心偏转之后靠近β1-α1-β2区域,与分子中心α螺旋发生相互作用,推动β1-α1-β2区域背离分子中心,发展成为二聚体中的亚结构域形式进... 

【文章来源】：辽宁大学辽宁省 211工程院校

【文章页数】：62 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
ABSTRACT
图表目录
引言
    0.1 蛋白质的淀粉样纤维化与疾病
    0.2 胱抑素C 与脑淀粉样血管病
    0.3 阿尔茨海默病中胱抑素C 对Aβ聚集的影响
    0.4 分子动力学模拟概述
    0.5 分子对接概述
    0.6 研究目的及意义
第1章 HCC 野生型及其突变型 L68Q 结构稳定性的研究
    1.1 实验目的
    1.2 实验对象及软件
        1.2.1 蛋白质结构来源及模型构建
        1.2.2 分子动力学模拟软件
    1.3 实验方法和步骤
        1.3.1 分子动力学模拟
        1.3.2 蛋白质模拟分析方法
    1.4 实验结果与讨论
        1.4.1 WT 和L68Q 整体稳定性分析
        1.4.2 各个残基RMSF 值比较
        1.4.3 分子内二硫键的分析
        1.4.4 体系疏水核心的变化
        1.4.5 二级结构的分析
        1.4.6 AS 区域的变化
        1.4.7 Loop1 的变化
    1.5 本章小结
第2章 HCC 与 Aβ 蛋白的分子对接
    2.1 实验目的
    2.2 实验对象及软件
        2.2.1 蛋白质结构模型
        2.2.2 分子对接软件
    2.3 实验方法和步骤
    2.4 实验结果与讨论
        2.4.1 WT 与helix 形式Aβ对接
        2.4.2 L68Q 与helix 形式Aβ对接
        2.4.3 WT 与β-sheet 形式Aβ对接
        2.4.4 L68Q 与β-sheet 形式Aβ对接
        2.4.5 HCC 与Aβ对接优势结果
    2.5 本章小结
第3章 HCC 与 Aβ复合体的动力学模拟
    3.1 实验目的
    3.2 实验对象及软件
        3.2.1 蛋白质结构来源
        3.2.2 分子动力学模拟软件
    3.3 实验方法和步骤
        3.3.1 分子动力学模拟
        3.3.2 蛋白质模拟分析方法
    3.4 实验结果与讨论
        3.4.1 蛋白复合体整体稳定性分析
        3.4.2 蛋白复合体紧实程度的比较
        3.4.3 HCC 与Aβ间氢键的研究
        3.4.4 HCC 与Aβ间疏水作用的研究
        3.4.5 HCC 与Aβ间盐桥的研究
        3.4.6 蛋白复合体各个残基RMSF 值比较
    3.5 本章小结
结论与展望
致谢
参考文献
攻读学位期间发表的学术论文及参加科研情况


【参考文献】：
期刊论文
[1]一种考虑蛋白质柔性的分子对接方法[J]. 康玲,李洪林,王希诚.  大连理工大学学报. 2008(02)
[2]人朊病毒蛋白及其突变体的溶剂可及性和模拟分析[J]. 孙桂鸿,郭明雄,龚睿,梅芳华,万云莲,肖庚富,田波.  中国病毒学. 2004(02)
[3]分子动力学模拟的主要技术[J]. 文玉华,朱如曾,周富信,王崇愚.  力学进展. 2003(01)
[4]化学及生物体系中的分子识别[J]. 徐筱杰,陈丽蓉.  化学进展. 1996(03)

硕士论文
[1]蛋白质对接的研究[D]. 奚赫然.哈尔滨工程大学 2009



本文编号：3144725