阿尔茨海默病的内质网应激机制与运动干预研究进展
发布时间：2021-08-06 13:16
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一种神经退行性疾病,主要以Tau蛋白过度磷酸化和β淀粉样蛋白聚集,以及突触损伤为病理特征,其中内质网应激（endoplasmic reticulum stress,ERS）所诱发的未折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR）过度激活是介导AD病理的重要机制之一。研究表明,适宜的运动能够调节神经细胞ERS和抑制AD的多种病变,但其确切机制尚不清楚。通过分析ERS与AD病理和运动干预之间的关系,发现运动可通过抑制ERS,减少异常磷酸化Tau蛋白和Aβ聚集,提高突触可塑性和自噬活性等途径缓解AD,其机制可能是运动促进能量代谢适应,改善蛋白质折叠和质量监控的内质网环境,减轻ERS,从而防止错误折叠蛋白质的产生和突触相关蛋白表达紊乱。
【文章来源】：中国体育科技. 2020,56(09)北大核心CSSCI
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
ERS与Aβ病理关系
细胞自噬是细胞内的一种分解代谢途径，可将胞质中异常聚集的蛋白质、受损细胞器及其他细胞成分转运至溶酶体进行降解，以维持蛋白质稳态和细胞代谢平衡。生理状态下，内质网通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system,UPS）降解错误折叠的蛋白质，在ERS状态下，UPR激活诱导自噬途径激活，二者相互协调响应并清除错误折叠蛋白质。研究发现，自噬是神经细胞UPR激活后的主要降解途径，然而，在AD脑内表现为过度激活的UPR和无效的细胞自噬，说明ERS-细胞自噬可能在AD病理调节中发生作用（Nijholt et al.,2011;Scheper et al.,2011）。有研究表明，AD脑内自噬异常主要表现为神经元中自噬体大量聚集，自噬体标志蛋白LC3II表达增加，自噬体成核因子Beclin1表达降低，自噬底物标志蛋白P62表达增高，溶酶体活性下降，说明AD脑内自噬障碍，自噬通量降低（Bordi et al.,2016;Lee et al.,2010;Pickford et al.,2008;Sanchez-Varo et al.,2012）。有研究认为，AD脑内细胞自噬障碍不仅与自噬-溶酶体降解途径受损有关，也可能与ERS紊乱有关（Cai et al.,2016;Scheper et al.,2011）。颗粒空泡变性（granulovacuolar degeneration,GVD）被认为是AD脑内自噬过程受损的病理标志，AD患者海马组织GVD区域LC3免疫活性增加，ERS标志物p-PERK免疫活性增加，且LC3与p-PERK共定位增加，说明在AD海马组织中UPR激活与自噬病理学之间存在联系（Nijholt et al.,2011）。
综上所述，得到运动、ERS与AD病理相互关系（图3):AD病理主要表现为Tau蛋白过度磷酸化、β淀粉样蛋白沉积和突触损伤。p-Tau和Aβ聚集可以诱导ERS产生，而长期的ERS可通过PERK和XBP1信号诱导p-Tau生成增加；通过PERK/eIF2α信号上调BACE1和PS1的表达，诱导Aβ生成；通过eIF2α磷酸化抑制全局蛋白质合成、ATF4信号抑制CREB依赖转录途径和IRE1α/XBP1信号调节BDNF和kalerin-7的表达，影响突触可塑性。运动可通过抑制ERS，减少p-Tau和Aβ聚集，提高突触可塑性和自噬活性等途径缓解AD，其机制可能是运动促进能量代谢适应，改善蛋白质折叠和质量监控的内质网环境，减轻ERS，从而防止错误折叠蛋白质的产生和突触相关蛋白表达紊乱。未来研究有以下问题需进一步明确：1)ERS是AD病理的促成机制，还是AD病理条件下的适应性反应？2）能量代谢失衡是否是AD脑内错误蛋白聚集的深层机制？3）运动调控ERS的分子机制是什么？不同形式的运动干预对ERS介导的AD病理影响是否有所不同？结合ERS的生物学特点，未来研究对运动干预作进一步细化，是否能为“精准运动医疗”提供科学依据？4）运动改善脑组织能量代谢是否有助于缓解ERS和AD相关的蛋白质稳态失衡？这些问题的探讨将有助于阐明运动防治AD的本质效应，而基于能量代谢与内质网稳态控制关系的探索，将有助于发现新的AD药物作用靶点。
【参考文献】：
期刊论文
[1]跑台运动通过激活AMPK减少APP/PS1小鼠海马Aβ沉积[J]. 闫清伟,赵娜,夏杰,李百侠,崔海燕. 中国体育科技. 2019(04)
[2]运动对内质网应激诱导阿尔茨海默病模型大鼠海马细胞凋亡的影响[J]. 刘涛. 体育科学. 2012(04)
本文编号：3325844
【文章来源】：中国体育科技. 2020,56(09)北大核心CSSCI
【文章页数】：10 页
【部分图文】：
ERS与Aβ病理关系
细胞自噬是细胞内的一种分解代谢途径，可将胞质中异常聚集的蛋白质、受损细胞器及其他细胞成分转运至溶酶体进行降解，以维持蛋白质稳态和细胞代谢平衡。生理状态下，内质网通过泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system,UPS）降解错误折叠的蛋白质，在ERS状态下，UPR激活诱导自噬途径激活，二者相互协调响应并清除错误折叠蛋白质。研究发现，自噬是神经细胞UPR激活后的主要降解途径，然而，在AD脑内表现为过度激活的UPR和无效的细胞自噬，说明ERS-细胞自噬可能在AD病理调节中发生作用（Nijholt et al.,2011;Scheper et al.,2011）。有研究表明，AD脑内自噬异常主要表现为神经元中自噬体大量聚集，自噬体标志蛋白LC3II表达增加，自噬体成核因子Beclin1表达降低，自噬底物标志蛋白P62表达增高，溶酶体活性下降，说明AD脑内自噬障碍，自噬通量降低（Bordi et al.,2016;Lee et al.,2010;Pickford et al.,2008;Sanchez-Varo et al.,2012）。有研究认为，AD脑内细胞自噬障碍不仅与自噬-溶酶体降解途径受损有关，也可能与ERS紊乱有关（Cai et al.,2016;Scheper et al.,2011）。颗粒空泡变性（granulovacuolar degeneration,GVD）被认为是AD脑内自噬过程受损的病理标志，AD患者海马组织GVD区域LC3免疫活性增加，ERS标志物p-PERK免疫活性增加，且LC3与p-PERK共定位增加，说明在AD海马组织中UPR激活与自噬病理学之间存在联系（Nijholt et al.,2011）。
综上所述，得到运动、ERS与AD病理相互关系（图3):AD病理主要表现为Tau蛋白过度磷酸化、β淀粉样蛋白沉积和突触损伤。p-Tau和Aβ聚集可以诱导ERS产生，而长期的ERS可通过PERK和XBP1信号诱导p-Tau生成增加；通过PERK/eIF2α信号上调BACE1和PS1的表达，诱导Aβ生成；通过eIF2α磷酸化抑制全局蛋白质合成、ATF4信号抑制CREB依赖转录途径和IRE1α/XBP1信号调节BDNF和kalerin-7的表达，影响突触可塑性。运动可通过抑制ERS，减少p-Tau和Aβ聚集，提高突触可塑性和自噬活性等途径缓解AD，其机制可能是运动促进能量代谢适应，改善蛋白质折叠和质量监控的内质网环境，减轻ERS，从而防止错误折叠蛋白质的产生和突触相关蛋白表达紊乱。未来研究有以下问题需进一步明确：1)ERS是AD病理的促成机制，还是AD病理条件下的适应性反应？2）能量代谢失衡是否是AD脑内错误蛋白聚集的深层机制？3）运动调控ERS的分子机制是什么？不同形式的运动干预对ERS介导的AD病理影响是否有所不同？结合ERS的生物学特点，未来研究对运动干预作进一步细化，是否能为“精准运动医疗”提供科学依据？4）运动改善脑组织能量代谢是否有助于缓解ERS和AD相关的蛋白质稳态失衡？这些问题的探讨将有助于阐明运动防治AD的本质效应，而基于能量代谢与内质网稳态控制关系的探索，将有助于发现新的AD药物作用靶点。
【参考文献】：
期刊论文
[1]跑台运动通过激活AMPK减少APP/PS1小鼠海马Aβ沉积[J]. 闫清伟,赵娜,夏杰,李百侠,崔海燕. 中国体育科技. 2019(04)
[2]运动对内质网应激诱导阿尔茨海默病模型大鼠海马细胞凋亡的影响[J]. 刘涛. 体育科学. 2012(04)
本文编号：3325844
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