多巴胺代谢通路上的SNP型组合与偏执型精神分裂症的系统关联分析 ——一种研究复杂疾病的新策略

发布时间：2021-08-18 16:34

　　精神分裂症是人类最常见的精神疾患之一，终生患病率超过1％，严重威胁人类的身心健康，并且给家庭和社会带来沉重负担，确定精神分裂症的病因从而防治精神分裂症是医学界乃至整个社会需迫切解决的问题。虽然目前本病的病因尚未阐明，但以往各项研究结果表明，精神分裂症的发生机制与遗传因素关系密切。 同时，精神分裂症具有显著的异质性，是复杂疾病中最有代表性的一员。而且由于该病的遗传度高达80％以上，是遗传度最高的一类常见复杂疾病，一直被认为是很好的研究多基因病发病机制的模型。 多年来，有关精神分裂症易感基因方面的研究积累了大量资料，但多数阳性结果很难在不同人群中重复出来。这主要是因为精神分裂症临床分型复杂，症状多样，若将不同类型的患者混杂起来研究将难以对这种异质性疾病作出可信的结论；同时该病作为多基因病的一种，其发病是由许多微效基因共同作用决定的，若孤立地研究某个候选基因或候选染色体区域与疾病的关系，也难以得出满意的结果；而且在研究结果的分析中，某个基因对发病的微小贡献将被“淹没”在巨大的数据信息中，难以提取。 针对这些问题，在本论文工作中，我们采取了临床医学、分子生物学、分子遗传学与信... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市 211工程院校 985工程院校

【文章页数】：179 页

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第一章 绪论
    1.1 精神分裂症概述
        1.1.1 精神分裂症的病因学研究
        1.1.2 精神分裂症发病机理的假说
        1.1.3 精神分裂症的临床分型
    1.2 精神分裂症的分子遗传学研究进展
        1.2.1 精神分裂症分子遗传学研究的基本策略
        1.2.2 精神分裂症分子遗传学研究的基本方法
        1.2.3 精神分裂症分子遗传学研究结果
    1.3 精神分裂症的多巴胺假说及其研究进展
        1.3.1 多巴胺(DA)及其代谢产物浓度的测定
        1.3.2 多巴胺受体的研究
        1.3.3 额叶皮质多巴胺能活性分析
        1.3.4 多巴胺代谢通路异常
    1.4 单核苷酸多态性及其应用
        1.4.1 SNPs的特点
        1.4.2 SNP作为遗传标记的优越性
        1.4.3 SNP的检测技术
        1.4.4 SNP的医学意义和应用
        1.4.5 SNP的网上资源
    1.5 论文的研究策略与研究目的
        1.5.1 精神分裂症易感基因研究所面临的问题
        1.5.2 本论文工作的研究策略
        1.5.3 本论文工作的研究目的
第二章 临床样本与资料的收集
    2.1 研究对象与纳入和排除标准
        2.1.1 病例—对照研究
        2.1.2 核心家系研究
    2.2 采集的临床资料
        2.2.1 病例—对照研究中采集的临床资料
        2.2.2 核心家系研究中采集的临床资料及代码
    2.3 样本的一般资料
        2.3.1 病例—对照研究的样本
        2.3.2 核心家系研究的样本
第三章 SNP筛检——材料与方法
    3.1 主要试剂
        3.1.1 DNA提取、定量相关试剂
        3.1.2 PCR相关试剂及其浓度
        3.1.3 限制性内切酶酶切相关试剂
        3.1.4 测序相关试剂及其浓度
    3.2 主要仪器
    3.3 DNA的提取与定量
        3.3.1 DNA的提取
        3.3.2 DNA的定量
    3.4 确定候选基因及候选基因上的SNPs
        3.4.1 确定候选基因
        3.4.2 确定候选基因上的 SNPs
        3.4.3 确定大样本筛检的 SNPs
    3.5 SNPs的检测
        3.5.1 聚合酶链反应—限制性内切酶片段长度多态性检测法
        3.5.2 PCR产物直接测序检测法
    3.6 大样本SNP筛检流程
        3.6.1 分析步骤
        3.6.2 验证步骤
第四章 SNP数据的传统统计学分析
    4.1 分析方法
        4.1.1 数据库建立
        4.1.2 统计学处理
    4.2 实验数据的统计学处理结果
        4.2.1 H-W遗传平衡检验结果
        4.2.2 分析实验的结果
        4.2.3 验证实验的结果
    小结
第五章 SNP数据的多位点联合分析方法
    5.1 基因联合作用分析方法的建立
        5.1.1 SNPs数据的静态分析—PESCP
        5.1.2 SNPs数据的动态分析—基于相对同质样本的PEDD
    5.2 分析实验数据的分析结果
        5.2.1 PESCP分析结果和基于有效模式的偏执型精神分裂症亚型分类
        5.2.2 PEDE分析结果
        5.2.3 基于基因型有效模式亚型的不同类别表型特点
        5.2.4 PESCP、PEDE及表型分析结果的综合分析
    5.3 验证实验数据的分析结果
    小结
第六章 讨论
    6.1 为什么选择“精神分裂症”?
    6.2 严格临床样本收集标准的重要性
    6.3 为什么首选多巴胺通路?
    6.4 分子遗传学研究策略的选择
        6.4.1 分子遗传学研究方法的选择
        6.4.2 分析步骤与验证步骤
    6.5 本论文工作创建的“复杂疾病基因联合作用数据分析方法”
        6.5.1 新创建数据分析方法的特点
        6.5.2 新创建的数据分析方法的创新点
    6.6 筛检到的阳性基因型(组合)与精神分裂症的关系
    6.7 传统统计学分析方法与新创多位点关联分析方法的比较
        6.7.1 两种方法敏感度的比较
        6.7.2 两种方法特异性的比较
    6.8 结论
总结
    1. 主要研究发现
    2. 本研究的主要特点
    3. 本研究的未来设想
参考文献
附录: SCAN条目组清单
作者简历
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]精神分裂症的分子遗传学研究进展[J]. 李晓驷.  国外医学.精神病学分册. 2001(02)
[2]多基因遗传病易感基因的遗传定位[J]. 戴亚美.  国外医学.遗传学分册. 1999(06)
[3]复合性国际诊断交谈检查核心本和神经精神病学临床评定表的测试及对比研究[J]. 龚绍麟,包锡卿,马登岱,郭传琴,张淑芹,邱惠敏,张志华,张燕,原伟,刘兆玺,谷旦华,张守来,卢振胜,李伟,王新刚,张敦平,陈玉民.  中华精神科杂志. 1998(03)
[4]中国七个地区精神分裂症流行病学调查[J]. 陈昌惠,沈渔笛,张维熙,李淑然,黄悦勤,王金荣,王德平,涂建,宁佐喜,付力牧,纪丽萍,刘志广,吴化民,罗开林,翟书涛,严和,孟国荣.  中华精神科杂志. 1998(02)
[5]精神分裂症分析流行病学的假说相关性研究[J]. 罗开林.  中国神经精神疾病杂志. 1993(02)
[6]生活事件的致病作用——72例癔症资料分析[J]. 张亚林,杨德森.  中国神经精神疾病杂志. 1988(02)



本文编号：3350236