CHIP和PS1相互作用的研究

发布时间：2021-11-16 10:47

　　阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease,AD）病人体内有两大重要的病理特征:胞外的由β淀粉样蛋白（β-amyloid,Aβ）沉积形成的淀粉样斑和胞内的由超磷酸化的tau蛋白形成的神经纤维缠结。目前AD的发病假说中最广为认可的是β淀粉样蛋白级联假说,该假说认为体内Aβ的过量积累和Aβ42/Aβ40比例的增加是导致AD发病的关键因素。Aβ的产生是由其前体蛋白APP（amyloid precursor protein）经β和γ分泌酶切割产生。γ分泌酶复合体主要由早老素（presenilin,PS）,APH1,PEN2,nicastrin四种组分构成,这四种组分便可以形成有活性的γ分泌酶复合体。PS1除了参与γ分泌酶活性之外,还有多种生理功能如蛋白质转运、钙平衡、凋亡、肿瘤发生等。因此对PS1生理功能的研究对研究老年痴呆症发病机理和体内多种生理功能有着重要的意义。我们以PS1蛋白羧基端265至467氨基酸构建诱饵蛋白,通过酵母双杂交的方法筛选出了一个可以和PS1相互作用的蛋白CHIP（carboxyl terminus of Hsc70interacting protein,CH... 

【文章来源】：厦门大学福建省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

PSI的拓扑结构示意图

它在体内主要有两条代谢途径。第一条途径:APP的胞外区首先被p分泌酶在Ap的1或11位置切割产生跨膜片段pCTF，pCTF再进一步被Y分泌酶在膜双分子层内切割，从而生成Ap4。或A队:和AlCD(图1一2)。第二条途径:妙P在其胞外区更靠近膜的位置(Ap的17位点)被a分泌酶水解生成可溶性的sAPPa和跨膜片段acTF。acTF进一步被丫分泌酶水解生成p83片段和AICD。细胞毒性聚合阅卜~一洲..~--各种Ap争分沼药卜分泌薛争分泌阵真有摊经保护功能毒群拱，’’11二{!’’.}’」’.’.父:荡’」 JJ.LL’J!燕麟赢l图1一ZAp前体蛋白APP的切割Figurel一 2ProteolyticProeessingofAPP注:I型跨膜蛋白APP可以被p一分泌酶在Ap的l或11位点被切割生成pCTF。pCTF进一步被Y一分泌酶在不同位点切割产生Ap40或Ap42。另一方面，APP被a一分泌酶在Ap的17位切割生成aCTF和具有神经保护功能的sAPPa。aCTF进一步被Y一分泌酶水解生成P3片段和AICD。丫分泌酶是一个由多亚基构成的复合体(图1一3)。具有正常生理功能的丫分泌酶主要由四种成分组成:Ps，APH一l，P即2， Nieastrin14“91。APH一l是一个多次跨膜蛋白，它由两或三个基因编码然后被选择性的剪接成成熟的mRNA。PENZ是PS功能的增强子，是一个两次跨膜的膜蛋白。Nicastrin是一个I型跨膜糖蛋白

Figurel一3TheCoreof比ey-seere亡aseComPlex本图引自:MarjauxE，HartmannD，DeS之rooperB.Neuron.2004APr22:42(2):一89一92.目前发现的与FAD有关的Psl和PSZ的突变都是常染色体显性突变。但是PSI和PSZ各自组成的丫分泌酶活性在生物体内存在一定的差异。通常PsZ突变比Psl突变导致的早老性痴呆在发病时间上更晚，而且发病过程更缓慢【74]。与FAD相关的PS突变主要是影响Y分泌酶对APP的切割，从而导致更多Ap42的产生[75]。Ap42比Ap40多出两个疏水性氨基酸，因此在体内更容易聚集，从而更易形成淀粉样斑。2.3.1.2Psl厅分泌酶对其它I型跨膜蛋白的切割PSI构成的了分泌酶可以切割多种I型跨膜蛋白，除APP之外，最近几年越来越多的底物被发现。其中包括APP同源物APLPI，APLPZ，此外还有Notch


本文编号：3498735