星形胶质细胞及其FEZ1在大鼠额叶损伤性精神障碍中的作用研究

发布时间：2017-07-16 13:21

  本文关键词：星形胶质细胞及其FEZ1在大鼠额叶损伤性精神障碍中的作用研究

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【摘要】：脑额叶损伤常并发精神障碍,其精神障碍发生在器质性病变的基础上,发病率高,症状严重。有研究证明精神障碍是一种慢性的星形胶质细胞病理变化过程,包括胶质细胞稳态和防御能力的破坏。缝隙连接蛋白43(connexin43,CX43)是存在于星形胶质细胞上主要的缝隙连接蛋白。星形胶质细胞通过缝隙连接形成功能合胞体,实验证明功能合胞体相关基因下调导致胶质细胞网络功能紊乱,影响它维持脑组织稳态的能力,并导致精神疾病症状的出现。成束与延伸蛋白-1(fasciculation and elongation protein zeta-1,FEZ1)是第一个被发现与精神分裂症断裂基因-1(disrupted in schzophrenia1,DISC1)结合的蛋白,FEZ1基因敲除小鼠表现极度活跃,并对精神兴奋剂高度敏感,提示FEZ1功能障碍参与精神疾病发病机制。本实验研究星形胶质细胞主要标志性蛋白——胶质原纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein,GFAP)、乙醛脱氢酶1蛋白家族L1(aldehyde dehydrogenase1 L1,ALDH1L1)和CX43的变化及FEZ1在额叶损伤致大鼠精神障碍模型中的表达、定位情况,进而探讨星形胶质细胞及其FEZ1在额叶损伤性大鼠精神障碍发病机制中的作用。目的:建立大鼠额叶损伤模型,研究额叶损伤后大鼠行为的变化,探讨额叶损伤对大鼠行为的影响。检测额叶损伤后大鼠额叶皮质、纹状体和海马组织中星形胶质细胞的变化,以及FEZ1的时空表达情况,探讨星形胶质细胞及其FEZ1在额叶损伤性大鼠精神障碍中的作用。方法:(1)采用立体定位仪定位大鼠额叶位置,刀片切割法建立大鼠额叶损伤模型。应用糖水偏好实验检测大鼠额叶损伤后糖水偏好指数变化,强迫游泳实验检测大鼠额叶损伤后4min内累积不动时间以及挣扎次数的变化。(2)应用Western blot检测GFAP,ALDH1L1,CX43和FEZ1在额叶损伤后不同时间点的变化。(3)应用免疫荧光化学法观察GFAP、ALDH1L1、CX43、FEZ1在大鼠额叶皮质的表达与细胞定位变化。结果:(1)行为学结果显示额叶损伤后糖水偏好指数在2周显著下降,即快感体验能力下降;强迫游泳实验中大鼠累积不动时间逐渐增加,但与损伤前相比变化不显著,挣扎次数与损伤前相比显著降低。表明额叶损伤后大鼠出现抑郁样行为绝望。(2)Western blot结果显示,大鼠额叶损伤后,额叶皮质、纹状体和海马组织中GFAP表达显著高于正常水平,呈现先降低再升高的趋势。ALDH1L1表达下降,在4周差异显著。额叶损伤后FEZ1在额叶皮质、纹状体和海马表达显著低于正常水平,且在额叶皮质和纹状体中呈逐渐上升趋势。额叶损伤后CX43在大鼠额叶皮质表达显著下降,在损伤后呈逐渐上升趋势,与FEZ1表达趋势一致。在纹状体和海马组织中在损伤后呈现先下降后上升,在4周达到最高,随后下降的趋势。(3)免疫荧光化学结果显示,额叶损伤后星形胶质细胞向损伤区域迁移,主要聚集在损伤部位。在大鼠额叶皮质部位,额叶损伤后CX43表达显著下降,并且主要表达在损伤区域,随着时间的推移CX43表达逐渐增多。FEZ1在假手术组和额叶损伤后1周主要表达在神经元,星形胶质细胞几乎不表达,而损伤后2周和3周FEZ1大量表达在星形胶质细胞中。结论:行为学实验结果表明,额叶损伤诱发大鼠出现快感缺乏及行为绝望等精神障碍行为。星形胶质细胞GFAP、ALDH1L1、CX43和FEZ1的表达变化提示,大鼠额叶损伤后额叶皮质、纹状体和海马组织中星形胶质细胞数量减少,星形胶质细胞大量转化为反应性星形胶质细胞。在额叶皮质部位星形胶质细胞大量迁移至损伤部位并形成新的缝隙连接参与神经修复。星形胶质细胞缝隙连接障碍在额叶损伤性精神障碍中具有重要作用,星形胶质细胞缝隙连接障碍可能是额叶损伤后大鼠精神的主要原因。FEZ1表达及定位变化,表明FEZ1在额叶损伤性精神障碍的进程中发挥神经保护作用,提示星形胶质细胞及其FEZ1在大鼠额叶损伤性精神障碍中发挥重要作用。
【关键词】：额叶损伤 精神障碍 星形胶质细胞 成束与延伸蛋白-1 缝隙连接蛋白 乙醛脱氢酶1蛋白家族L1
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.1
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 前言10-14
• 参考文献11-14
• 第一部分 额叶切割伤致大鼠精神障碍模型的建立14-23
• 材料和方法14-17
• 结果17-19
• 讨论19-21
• 参考文献21-23
• 第二部分 大鼠额叶损伤性精神障碍中星形胶质细胞及其FEZ1的作用23-44
• 材料和方法23-29
• 结果29-37
• 讨论37-41
• 参考文献41-44
• 结论44-45
• 综述45-63
• 参考文献54-63
• 缩略词表63-65
• 攻读学位期间发表和待发表论文65-66
• 致谢66-67

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本文编号：548876