遗忘型轻度认知障碍线粒体外膜转位酶40基因多态性调控脑功能网络研究

发布时间：2017-07-31 02:07

  本文关键词：遗忘型轻度认知障碍线粒体外膜转位酶40基因多态性调控脑功能网络研究

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【摘要】：背景介绍阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD),作为一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病,以情节记忆受损为早期特征性改变,是最常见的老年期痴呆类型。AD目前无有效根治措施,因此早期诊断和早期干预是防治AD的关键。遗忘型轻度认知障碍(amnestic mild cognitive impairment, aMCI)是最可能进展为AD的高危人群,因此成为了早期干预早期防治的节点。AD发病受到多种因素影响。线粒体功能障碍假说认为,AD的发病与脑能量代谢障碍有着密切的关系。位于载脂蛋白E (apolipoprotein E, APOE)基因上游的线粒体外膜转位酶40 (the outer mitochondria membrane 40 homolog, TOMM40)基因编码的蛋白可增加AD易感性。TOMM40能在线粒体外膜形成将蛋白输入线粒体的通道,影响线粒体分裂。Rs157581位于TOMM40基因第二内含子,多项GWAS研究证实其基因多态性与AD患病风险有关。但其机制有待进一步探讨。“AD失连接综合征(a disconnection syndrome)"假说自提出后得到了大量证据支持。脑网络功能异常参与AD发病过程,可能是认知功能损害的神经基础。遗传影像学结合了分子遗传与功能神经影像技术,可评估基因多态性与相关脑区功能影像的关系,在体探讨神经系统水平遗传变异对认知行为影响。本研究采用病例对照研究,应用多维度神经心理学量表筛选具有高同质性的aMCI患者和匹配的认知正常(Control Normal, CN)受试者,围绕"TOMM40基因多态性调控aMCI脑功能网络”假说探讨TOMM40基因多态性对aMCI患者情节记忆相关网络的调控机制。第一部分TOMM40基因多态性对静息网络的调控研究第一章局部一致性方法对静息网络的功能研究目的：使用局部一致性方法(regional homogeneity, ReHo)探讨TOMM40 rs157581C等位基因对aMCI和CN受试者静息网络的调控。方法：对aMCI患者和匹配CN组完成了多维度神经心理学评估、APOE基因rs7412、rs429358, TOMM40基因rs157581、rs2075650、rs157580、rs8106922单核苷酸多态性分型,以及静息态功能神经影像扫描。aMCI组与CN组ReHo值根据TOMM40 rs157581基因多态性分组后采用双因素方差分析(p0.01)。结果：aMCI组多项神经心理学测试成绩均显著差于正常对照组(p0.05)。aMCI组TOMM40 rs157581C等位基因、rs2075650G等位基因显著高于正常对照组(p分别为0.02、0.01,OR分别为1.79、2.49)。根据分组后亚组例数不得小于5例的标准,以TOMM40 rs157571C等位基因携带与非携带为标准分组进行遗传影像学研究。与CN组相比,aMCI组ReHo值降低区域在左侧基底节(壳核／豆状核)和左侧丘脑,增高区域在右侧小脑后叶；与C等位基因非携带者相比,C等位基因携带者ReHo值降低区域在右侧楔叶和右侧中央后回,增高区域在左侧颞叶。疾病及基因交互作用显示,ReHo值减低区域在右侧小脑前叶、左侧楔叶和双侧额上回。结论：aMCI C等位基因携带组存在双侧额上回、右侧小脑前叶和左侧楔叶脑区神经活性损害。第二章低频振幅方法对静息网络的功能研究目的：使用低频振幅(amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF)方法探讨TOMM40rs157581C等位基因对aMCI和CN受试者静息网络的调控。方法：对aMCI患者和匹配CN组完成了多维度神经心理学评估及静息态功能神经影像扫描。aMCI组与CN组ALFF值根据TOMM40 rs157581基因多态性分组后采用双因素方差分析(p0.01)。结果：与CN组相比,aMCI组ALFF值降低区域在左侧颞中叶和中央前回,增高区域在左侧颞下叶(梭状回)和左侧小脑后叶；与C等位基因非携带者相比,C等位基因携带者ALFF值降低区域在右侧额下回。疾病基因交互作用显示,ALFF值减低区域在右侧舌回和双侧额上回／辅助运动区,增高区域在右侧海马旁回、顶上小叶。结论：aMCIC等位基因携带组存在双侧额上回／辅助运动区和右侧舌回神经活性损害,同时出现了右侧海马旁同和顶上小叶的代偿性活性增强。第二部分TOMM40基因多态性对海马相关记忆网络在静息态与任务态之间的调控研究第一章左侧海马相关记忆网络目的：探讨TOMM40 rs157581基因多态性对aMCI患者左侧海马相关记忆网络在静息态与功能态之间影像学改变的影响。方法：对aMCI患者和匹配CN组完成了多维度神经心理学评估、静息态及任务态功能神经影像扫描。影像数据预处理后以左侧海马为感兴趣区建立左侧海马功能连接网络,两组按TOMM40 rs157581基因多态性分组后在静息态采用双因素方差分析(p0.01),结合任务态影像资料后采用三因素方差分析(p0.01)。提取团块的各组Z峰值,并取其任务态与静息态差值,与aMCI组神经心理学测试量表进行Spearman相关分析(p0.05)。结果：疾病、基因与状态(task state)交互作用显示,左侧海马与双侧楔叶功能连接减低最为显著。aMCI C等位基因携带组左侧楔叶任务态和静息态功能连接改变(Am Values)与MMSE、AVMT-DR、DST成绩存在相关性(依次为p=0.02, r=-0.66; p=0.01, r=-0.68;p=0.00, r=0.81)。aMCI TT组左侧楔叶Am Values与CFT、TMT-A成绩存在相关性(分别为p=0.01,r=--0.67：p=0.03,r=0.62)。结论：TOMM40 rs157581C等位基因在aMCI患者任务态时发现左侧海马与双侧楔叶功能减退,且左侧楔叶功能改变与一般认知功能和听觉词语记忆功能存在相关性。同时,aMCI患者出现一定的注意力网络增强代偿。T等位基因通过影响与C等位基因不一致的视空间功能和执行功能也在一定程度上影响着aMCI患者在任务态的表现。第二章右侧海马相关记忆网络目的：探讨TOMM40 rs157581基因多态性对aMCI患者右侧海马相关记忆网络在静息态与功能态之间影像学改变的影响。方法：对aMCI患者和匹配CN组完成了多维度神经心理学评估、静息态及任务态功能神经影像扫描。影像数据预处理后以右侧海马为感兴趣区建立右侧海马功能连接网络,两组按TOMM40 rs157581基因多态性分组后在静息态采用双因素方差分析(p0.01),结合任务态影像资料后采用三因素方差分析(p0.01)。结果：静息态时疾病基因交互作用显示,右侧海马与右侧颞中回、左侧脑岛、右侧顶叶和额叶／中央后回功能连接减退。与静息态相比,任务态时右侧海马与双侧小脑后叶、颞叶(海马、海马旁回)和枕中回功能连接增强,与右侧内侧前额叶和右侧颞上回功能连接减弱。疾病、基因与状态交互作用未见功能连接改变。结论：左侧海马与右侧海马功能连接存在偏侧性差异。aMCI作为介于AD和正常人群的过度群体,左侧海马功能连接网络受损程度可能比右侧严重且更早发生,这也提示了左右海马功能网络损伤可能成为AD病情进展和严重程度判断指标。第三章左侧海马旁回对情节记忆再认网络静息态和任务态的调控目的：以与情节记忆成功再认密切相关的左侧海马旁回后部(left posterior parahippocampal gyrus,LpPHG)作为种子点进行脑功能连接分析,探讨情节记忆再认网络在静息态和任务态时在aMCI和CN组的表现差异,以及该差异与行为学的相关关系。方法：对aMCI患者和匹配CN组完成了多维度神经心理学评估、静息态及任务态功能神经影像扫描。影像数据预处理后以LpPHG为感兴趣区建立功能连接网络,按静息态和任务态分组后,影像资料采用双因素方差分析(p0.005)。提取团块的各组Z峰值,并取其任务态与静息态差值,与aMCI组神经心理学测试量表进行Spearman相关分析(p0.05)。结果：疾病与状态交互作用分析显示,LpPHG与右侧背内侧前额叶(right dorsal medial prefrontal cortex,RDMPFC)功能连接存在显著差异,其任务态与静息态差值改变与空间记忆(Rey-Osterrich复杂图形测验及其延迟回忆)及执行功能(符号数字模式测验、连线测试A)测试得分存在相关性(依次为F(1,25)=8.590,p=0.020,R2=0.205；F(1.25)=5.631,p=0.038, R2=0.168; F(1,25)=4.485,p=0.023,R2=0.196; F(1,25)=2.74,p=0.022,R2=0.201)。结论：LpPHG与RDMPFC功能连接在静息态和任务态之间的改变与行为学有关,可能是aMCI早期鉴别的指标之一。第三部分TOMM40基因多态性对默认网络在静息态与任务态之间的调控研究目的：基于TOMM40 rs157581基因多态性可以对默认网络进行调控的假设,以后扣带回作为种子点进行逐体素功能连接分析,探讨aMCI患者较正常对照组默认网络水平损害。方法：对aMCI患者和匹配CN组完成了多维度神经心理学评估、静息态及任务态功能神经影像扫描。影像数据预处理后,以后扣带回为种子点建立默认网络。两组按TOMM40 rs157581基因多态性分组后在静息态采用双因素方差分析(p0.001),结合任务态影像资料后采用三因素方差分析(p0.001)。结果：疾病基因交互作用显示,默认网络呈现了额叶(右侧上额叶、右侧MPFC/ACC/SMA、左侧中央旁回)和顶叶(双侧PCC/PCu)的激活减弱。与静息态相比,任务态时默认网络显示全脑功能连接不同程度减退,包括颞叶(双侧颞中回、右侧颞下回、左侧海马旁回)、额叶(双侧MPFC)、枕叶(右侧枕中回、角回)、小脑(右侧小脑后叶),伴随顶叶(左侧顶下小叶、PCu)神经活性增强。疾病、基因与状态交互作用未见功能连接改变。结论：默认网络全网络功能连接任务态时较静息态出现不同程度减退。TOMM40 rs157581 C等位基因对aMCI患者默认网络的调控通过额叶(右侧上额叶、右侧MPFC/ACC/SMA、左侧中央旁回)神经功能减弱呈现,伴随顶叶(双侧PCC/PCu)代偿活性增强,而疾病和基因也分别引起了额叶、顶叶和颞叶的相应神经功能的减弱与代偿性增强。
【关键词】：遗忘型轻度认知障碍 线粒体外膜转位酶40 静息网络 局部一致性 遗忘型轻度认知障碍 线粒体外膜转位酶40 静息网络 低频振幅 遗忘型轻度认知障碍 线粒体外膜转位酶40 海马 楔叶 遗忘型轻度认知障碍 线粒体外膜转位酶40 海马 偏侧性差异 遗忘型轻度认知障碍 海马旁回 情节记忆 再认 遗忘型轻度认知障碍 线粒体外膜转位酶40 默认网络 任务态
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R445.2;R749.16
【目录】：

• 中文摘要5-10
• 英文摘要10-17
• 缩略词表17-20
• 前言20-24
• 文献综述24-30
• 第一部分 TOMM40基因多态性对静息网络的调控研究30-54
• 引言30-31
• 第一章 局部一致性方法对静息网络的功能研究31-48
• 第二章 低频振幅方法对静息网络的功能研究48-54
• 小结52-54
• 第二部分 TOMM40基因多态性对海马相关记忆网络静息态与任务态的调控研究54-78
• 引言54-55
• 第一章 左侧海马相关记忆网络55-65
• 第二章 右侧海马相关记忆网络65-71
• 小结70-71
• 第三章 左侧海马旁回对情节记忆再认网络静息态和任务态的调控71-78
• 第三部分 TOMM40基因多态性对默认网络在静息态与任务态的调控研究78-84
• 总结与展望84-88
• 参考文献88-100
• 作者简介及攻读博士学位期间的科研成绩100-104
• 致谢104

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