艾司西酞普兰对抑郁模型大鼠内质网应激相关基因表达的调控机制

发布时间：2017-07-31 03:25

  本文关键词：艾司西酞普兰对抑郁模型大鼠内质网应激相关基因表达的调控机制

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【摘要】：目的:探讨艾司西酞普兰、N-乙酰半胱氨酸、美托洛尔干预抑郁模型大鼠大脑皮质和海马及对内质网应激PERK通路相关基因表达的调控作用。方法:成年健康雄性SD大鼠45只随机分为5组(n=9,250±30g),分别为:1.C组:正常+生理盐水组(10 ml/kg/d),2.D组:抑郁障碍+生理盐水组(10ml/kg/d),3.用药模型组:(1)X组:抑郁障碍+艾司西酞普兰组(10 mg/kg/d),(2)M组:抑郁障碍+美托洛尔组(10mg/kg/d),(3)N组:抑郁障碍+N-乙酰半胱氨酸组(125mg/kg/d)。除正常组外,同时对其余4组大鼠进行慢性轻度不可预见性刺激结合孤养制备抑郁大鼠模型,刺激的同时不同药物组在造模第1天起每早8:00-9:00同时腹腔注射相应的药物共4周,正常组及抑郁模型组腹腔注射0.9%氯化钠溶液。于实验前1天和实验第28天运用敞箱实验和糖水消耗实验评定大鼠行为学改变。流式细胞术AnnexinⅤ-PI双标染色法检测大鼠大脑皮层及海马细胞凋亡率。透射电镜法观察大鼠大脑皮层和海马神经细胞形态,内质网、线粒体变化。采用Real-time PCR和Western blot方法检测大鼠大脑皮层及海马钙调蛋白激酶II(Ca MKⅡ)、蛋白激酶样内质网激酶(PERK)、细胞外信号调节蛋白激酶1/2(ERK1/2)、磷酸化细胞外信号调节蛋白激酶1/2(p-ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)及磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)基因及蛋白的表达。结果:(1)应激前各组大鼠敞箱实验中的行为学得分(水平运动得分+垂直运动得分)及糖水消耗实验百分比均无明显差异(P0.05);应激后敞箱实验行为学总得分及糖水消耗实验消耗百分比分别比较,D组较C、X、M、N组分别比较均显著下降(均P0.05)。(2)与C组比较,D组大鼠大脑皮质及海马凋亡率显著增高(P0.05)。与D组比较,X、M、N组皮质凋亡率均降低(P0.05),作用效果为XM,NM。与D组比较X、N组海马凋亡率均降低(P0.05),作用效果为XM,NM。(3)电镜结果显示:正常组海马、皮质神经细胞及细胞器完整,结构清晰;抑郁模型组大鼠海马及皮质神经元细胞及细胞器出现结构模糊、排列紊乱、数量减少;其他用药模型组大鼠海马及皮质神经细胞变化介于正常组与抑郁模型组之间。(4)Western blot结果显示:大鼠大脑皮质各组间ERK、p-ERK、JNK、p-JNK、PERK蛋白表达均无明显差异(P0.05)。大鼠大脑皮质Ca MKII蛋白表达,与C组比较,D组Ca MKII蛋白表达升高(P0.05)。大鼠大脑海马各组间ERK、JNK、PERK蛋白表达均无明显差异(P0.05)。大鼠大脑海马p-ERK蛋白表达,与C组比较,D组p-ERK蛋白表达降低(P0.05);与D组比较,X、N组p-ERK蛋白表达升高(P0.05)。大鼠大脑海马p-JNK蛋白表达,与C组比较,D组p-JNK蛋白表达升高(P0.05);大鼠大脑海马Ca MKII蛋白表达,与C组比较,D组Ca MKII蛋白表达升高,(P0.05);(5)Real-time PCR结果显示:与C组比较D组大鼠大脑皮质及海马ERK、JNK、PERK、Ca MKII基因表达均无明显差异(P0.05);与D组比较,X、M、N组大鼠大脑皮质及海马ERK、JNK、PERK、Ca MKII基因表达均无明显差异(P0.05)。结论:(1)艾司西酞普兰、N-乙酰半胱氨酸、美托洛尔可改善抑郁模型大鼠的行为学异常和快感缺失。(2)抑郁模型大鼠大脑皮质及海马细胞的凋亡率升高。艾司西酞普兰、N-乙酰半胱氨酸、美托洛尔可降低抑郁模型大鼠皮质及海马细胞凋亡率且作用效果为艾司西酞普兰美托洛尔;N-乙酰半胱氨酸美托洛尔。(3)抑郁模型大鼠海马及皮质神经元细胞出现不同程度排列紊乱、结构模糊,线粒体等细胞器出现结构模糊,数量减少。艾司西酞普兰、N-乙酰半胱氨酸、美托洛尔可减少抑郁模型大鼠皮质及海马神经元细胞及细胞器出现的变化。(4)抑郁模型大鼠海马p-JNK蛋白表达升高。抑郁模型大鼠皮质及海马Ca MKII蛋白表达升高;(5)抑郁模型大鼠海马p-ERK蛋白表达降低;艾司西酞普兰、N-乙酰半胱氨酸可以升高抑郁模型大鼠海马p-ERK蛋白表达。
【关键词】：抑郁模型 抗抑郁剂 PERK通路 凋亡 内质网应激
【学位授予单位】：贵州医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.4;R-332
【目录】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-10
• 英文缩略词表10-12
• 0 引言12-20
• 1 材料与方法20-34
• 2 结果34-50
• 3 讨论50-58
• 4 结论58-59
• 参考文献59-65
• 综述65-77
• 参考文献74-77
• 作者简历77-78
• 致谢78-79
• 学位论文数据集79

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