替普瑞酮抵抗吗啡复吸点燃的作用

发布时间：2017-08-09 00:28

  本文关键词：替普瑞酮抵抗吗啡复吸点燃的作用

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【摘要】：药物复吸是药物成瘾的主要特征之一,也是治疗药物成瘾最主要的问题。药物复吸通常是指药物依赖者停止使用成瘾药物一段时间即戒断后,由于一种或多种因素的激发,重现觅药和用药的行为。能有效的诱导复吸因素有：看到或使用成瘾者曾使用的药物或相似类药物；与药物相关的环境刺激,及与药物相关的暗示；遭受应激事件。中脑边缘多巴胺系统即前额叶皮质(prefrontal cortex, PFC)、中脑腹侧被盖区(Ventral Tegmental Area, VTA)及其投射脑区伏隔核(nucleus accumbens, NAc)等脑区与药物成瘾相关,是强迫觅药和复吸的重要神经回路。这个回路的改变能产生强化效应、药物渴求行为、戒断症状中的焦虑、恐惧等情绪反应。此外,激活由VTA、NAc及海马构成的强化学习记忆回路在吗啡成瘾和复吸中也发挥重要的作用。成瘾药物作用于与学习记忆有关的一系列分子,如多巴胺D1受体,cAMP反应元件结合蛋白(cAMP responsive element binding protein, CREB),最终引起突触可塑性变化,神经系统的结构重塑。吗啡(morphine)是罂粟提取物中的一种生物碱,因其强大的镇痛和镇静作用,被临床上广泛用于各类急慢性疼痛、癌性疼痛和术后疼痛的治疗。随着吗啡的广泛应用其造成的成瘾性及对神经系统的损害也逐渐显现,吗啡能导致神经细胞凋亡、抑制神经细胞生成和产生氧化应激反应等,然而吗啡成瘾已成为困扰人类的世界性难题,且其成瘾及复吸机制尚不完全清楚。有研究表明,吗啡可引起细胞信号分子如N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptors, NMDARs)、CREB、细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5, Cdk5)等分子的变化。NR2B是NMDA受体的一个亚基,在突出可塑性和学习记忆的过程中起着重要的作用,NR2B高表达的小鼠比普通小鼠表现出更强的学习记忆能力。吗啡复吸是一种病理性学习记忆过程的形成,所以NR2B与药物成瘾及复吸密切相关。Cdk5属细胞周期依赖性蛋白激酶家族,吗啡成瘾过程中,Cdk5可使吗啡的delta受体磷酸化,进而延缓了吗啡的耐受。另外,Cdk5还参与了成瘾过程中的多巴胺信号调节。CREB是一种重要的核转录因子,它能调节基因的转录、细胞的发育与生存、成瘾、抑郁以及学习记忆等。阿片类药物能诱导p-CREB的表达,产生药物依赖。硫氧还蛋白-1 (Thioredoxin-1, Trx-1)是一种能调节机体内氧化还原状态的小分子蛋白质,在机体内参与了多种生理过程, 具有抑制细胞凋亡、抗氧化、促进细胞增殖以及调节基因转录等作用。替普瑞酮(Geranylgeranylacetone, GGA)是临床上广泛用于治疗胃溃疡的药物,能在多种细胞中诱导Trx-1表达,对心脏、胃黏膜和肝脏等组织起保护作用。目前用于治疗成瘾及复吸的药物存在副作用大、实用性低等特点,所以本文检测了Trx-1的诱导物替普瑞酮对吗啡条件性位置偏爱消退点燃的作用。本论文的研究结果如下：本文采用吗啡条件性位置偏爱消退点燃小鼠模型作,首先给予小鼠GGA预处理(800 mg/kg/d,灌胃16天),之后在第9天开始吗啡给药(20 mg/kg/d,隔天腹腔注射,共8天)引起CPP的形成,之后进行消退,再点燃,并检测小鼠大脑PFC、VTA、NAc和海马区的相关分子变化。本文证明了GGA预处理可以抑制吗啡慢性给药引起的复吸和小鼠体重降低。在分子水平上,GGA降低了吗啡条件性位置偏爱消退点燃后NAc区和海马区Cdk5表达的增加,抑制了PFC区、VTA区和海马区NR2B表达的增加,同样也抑制了VTA区和NAc区CREB的活化水平。总结：GGA可以抵抗吗啡所致的条件性位置偏爱消退点燃,体重的降低,这种抵抗作用可能是GGA能够诱导Trx-1和NR2B的高表达而实现的。可见硫Trx-1诱导物GGA具有抵抗吗啡复吸的作用,这种作用可能还与其诱导NR2B的表达有关。
【关键词】：吗啡 硫氧还蛋白-1 细胞周期依赖性蛋白激酶5 N-甲基-D-天门冬氨酸受体 替普瑞酮
【学位授予单位】：昆明理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.6
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-15
• 缩略语索引15-18
• 第一章 绪论18-35
• 1.1 药物成瘾18-23
• 1.1.1 成瘾药物分类18-19
• 1.1.2 吗啡19
• 1.1.3 药物成瘾19-20
• 1.1.4 药物成瘾的机制20-23
• 1.2 药物复吸23-26
• 1.2.1 复吸的定义23
• 1.2.2 复吸的行为学研究方法23-24
• 1.2.3 诱发复吸的因素及其机制24-26
• 1.3 硫氧还蛋白26-31
• 1.3.1 硫氧还蛋白简介26-28
• 1.3.2 硫氧还蛋白的结构28-29
• 1.3.3 硫氧还蛋白多样性29-31
• 1.3.4 硫氧还蛋白与药物成瘾31
• 1.4 NR2B31-32
• 1.4.1 NR2B简介31-32
• 1.4.2 NR2B与药物成瘾32
• 1.5 Cdk532-33
• 1.6 CREB33-35
• 第二章 替普瑞酮对吗啡复吸的行为学影响35-41
• 2.1 引言35
• 2.2 实验方案35-36
• 2.3 材料与方法36-38
• 2.3.1 实验动物36
• 2.3.2 实验药物36
• 2.3.3 实验装置36
• 2.3.4 实验方法36-38
• 2.3.5 数据统计与处理38
• 2.4 实验结果38-39
• 2.4.1 GGA抑制吗啡给药引起的小鼠条件性位置偏爱的消退点燃38-39
• 2.4.2 GGA缓解吗啡给药引起的小鼠体重降低39
• 2.5 小结39-41
• 第三章 替普瑞酮对小鼠吗啡复吸模型分子水平上的调节41-61
• 3.1 引言41-42
• 3.2 实验方案42
• 3.3 材料与方法42-49
• 3.3.1 实验动物42
• 3.3.2 实验药物42
• 3.3.3 实验仪器42-43
• 3.3.4 实验试剂及配方43-47
• 3.3.5 实验方法47-48
• 3.3.6 数据统计与处理48-49
• 3.4 实验结果49-60
• 3.4.1 GGA对吗啡成瘾小鼠条件性位置偏爱消退点燃后的Trx-1表达水平影响49-51
• 3.4.2 GGA对吗啡成瘾小鼠条件性位置偏爱消退点燃后的NR2B表达水平影响51-54
• 3.4.4 GGA对吗啡成瘾小鼠条件性位置偏爱消退点燃后的Cdk5表达水平影响54-57
• 3.4.5 GGA对吗啡成瘾小鼠条件性位置偏爱消退点燃后的CREB表达水平影响57-60
• 3.5 小结60-61
• 第四章 讨论、总结及展望61-65
• 4.1 讨论61-63
• 4.2 总结63-64
• 4.3 展望64-65
• 致谢65-66
• 参考文献66-76
• 附录A76

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