靶向于beta-淀粉样蛋白沉积的分子探针的研究

发布时间：2017-09-08 14:00

  本文关键词：靶向于beta-淀粉样蛋白沉积的分子探针的研究

  更多相关文章： 阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白 老年斑 神经原纤维缠结 Tau蛋白 正电子放射断层造影术 单光子发射计算机化断层显像 核磁共振成像 茚酮萘并呋喃 高异黄酮 血脑屏障 Angiopep 低密度脂蛋白受体相关蛋白树枝状分子 PAMAM G

【摘要】：阿尔茨海默病是一种在老年痴呆中最为常见和高发的神经退行性疾病,给社会和家庭带来了沉重的负担,阿尔茨海默病的早期诊断对疾病发展的控制和治疗有着重要的意义。阿尔茨海默病的主要病理特征为p淀粉样蛋白沉积形成的老年斑和过度磷酸化的tau蛋白形成的神经原纤维缠结,因此建立在靶向于β淀粉蛋白沉积和神经原纤维缠结的探针的分子影像学技术是早期诊断该病的重大突破口。本文按照成像手段的不同从放射性成像和磁共振成像两个方面对于靶向于淀粉样蛋白沉积的探针进行了研究。首先,基于本课题组原有的实验基础,我们对于一类在已发表的文章中具有较高潜能的茚酮类衍生物进行了官能团的优化,合成了基于茚酮骨架的一系列新的有机小分子化合物,并且对它们进行了生物学的评价,包括阿尔茨海默病人脑石蜡切片的染色、Ki的测定、放射性标记、脂水分配系数的测定、体外稳定性实验、正常小鼠体内分布实验、体外放射自显影和转基因小鼠离体实验等等。这类化合物对于β淀粉样蛋白沉积表现出了高亲和力,低非特异性结合,高入脑率和快速效率等优点,并且从几个方面都优于之前合成的茚酮类衍生物。特别是放射性标记的化合物[125I]2d具有成为新型的靶向于p淀粉样蛋白沉淀的分子探针的潜力。其次,我们还对一类新型的萘并呋喃类化合物进行了生物学评价,并且依据我们在筛选靶向于淀粉样蛋白沉积的小分子探针方面所取得的经验,对已有的萘并呋哺类化合物进行了官能团优化,通过Ki的测定发现亲和力得到了明显提升。此外,在基于放射性分子影像学方面,我们还评价了一类新型的高异黄酮类分子,这类分子同样具有相当高的对于淀粉样蛋白沉积的亲和力和脑摄取效率最后,本课题组还在应用于核磁共振成像的分子探针方面进行了一些探索性的研究。其一,我们选择一类新型的纳米颗粒-树枝状分子作为载体,将具有靶向于淀粉样蛋白沉积的有机小分子和能够提供螯合金属离子的螯合剂DTPA修饰于树枝状分子的表面,并对其进行了表征。其二,本课题组在之前的研究中发现一种能够通过低密度脂蛋白受体相关蛋白受体配体相互作用而通过血脑屏障的多肽Angiopep具有结合老年斑的能力,在本文中,我们将金属螯合剂DTPA连接在Angiopep的氨基端,并且将顺磁性离子Gd螯合在DTPA之中,形成了Gd-DTPA-Angiopep的复合物,并对其进行了高分辨质谱分析。综上所述,本文筛选了一系列能够特异性与β淀粉样蛋白沉积结合的有机小分子探针,这些分子探针可能会在阿尔茨海默病的早期诊断中发挥作用。此外,我们还对于核磁共振成像的分子探针进行了探索性的研究,打破了一贯的思路,为早期诊断阿尔茨海默病提供了新的研究方向。
【关键词】：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白 老年斑 神经原纤维缠结 Tau蛋白 正电子放射断层造影术 单光子发射计算机化断层显像 核磁共振成像 茚酮萘并呋喃 高异黄酮 血脑屏障 Angiopep 低密度脂蛋白受体相关蛋白树枝状分子 PAMAM Gd-DTPA
【学位授予单位】：中国科学技术大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 摘要5-7
• ABSTRACT7-12
• 第1章 绪论12-32
• 1.1 阿尔茨海默病12-18
• 1.1.1 阿尔茨海默病的概况12-13
• 1.1.2 阿尔茨海默病的发病机制13-18
• 1.2 分子影像学技术的发展18-22
• 1.2.1 分子影像学的概念18-19
• 1.2.2 分子影像学的特点与优势19
• 1.2.3 分子影像学的关键条件19-20
• 1.2.4 常用的分子成像技术的特点和比较20-22
• 1.3 应用于放射性成像的阿尔茨海默病早期诊断分子探针的研究22-28
• 1.3.1 靶向于beta淀粉样蛋白沉积的探针23-26
• 1.3.2 靶向于神经原纤维缠结的探针26-28
• 1.4 应用于磁共振成像的阿尔茨海默病早期诊断分子探针的研究28-30
• 1.4.1 不依赖于造影剂的淀粉样蛋白沉淀成像28-29
• 1.4.2 依赖于造影剂的淀粉样蛋白沉淀成像29-30
• 1.5 本章小结30-32
• 第2章 茚酮类衍生物分子探针的研究32-64
• 2.1 引言32-33
• 2.2 实验方法与材料33-51
• 2.2.1 化学合成33-35
• 2.2.2 阿尔茨海默病患者脑组织石蜡切片的银染35-36
• 2.2.3 阿尔茨海默病患者脑组织石蜡切片的硫磺素S荧光染色36-37
• 2.2.4 阿尔茨海默病患者脑组织石蜡切片的探针分子荧光染色37-38
• 2.2.5 放射性配基受体竞争结合试验38-40
• 2.2.6 探针分子的~(125)Ⅰ标记和纯化40-42
• 2.2.7 测定~(125)Ⅰ标记探针分子的脂水分配系数42-43
• 2.2.8 ~(125)Ⅰ标记探针分子的体外稳定性试验43-45
• 2.2.9 ~(125)Ⅰ标记探针分子在正常ICR小鼠体内的生物分布45-47
• 2.2.10 ~(125)Ⅰ标记探针分子对于切片的体外放射自显影47-48
• 2.2.11 ~(125)Ⅰ标记探针分子对于切片的液体核乳胶原位显微放射自显影48-50
• 2.2.12 APP/PSEN1转基因小鼠的体内注射离体切片放射自显影50-51
• 2.3 实验结果及分析讨论51-62
• 2.3.1 化学合成51-52
• 2.3.2 分子探针对于阿尔茨海默病患者人脑石蜡切片的荧光染色52-54
• 2.3.3 放射性配基受体竞争结合试验54-55
• 2.3.4 探针分子的~(125)Ⅰ标记和纯化55-56
• 2.3.5 测定~(125)Ⅰ标记探针分子的脂水分配系数56
• 2.3.6 ~(125)Ⅰ标记探针分子的体外稳定性试验56-58
• 2.3.7 ~(125)Ⅰ标记探针分子在正常ICR小鼠体内的生物分布58-59
• 2.3.8 ~(125)Ⅰ标记探针分子对于切片的体外放射自显影59-60
• 2.3.9 ~(125)Ⅰ标记探针分子对于切片的液体核乳胶原位显微放射自显影60-61
• 2.3.10 APP/PSEN1转基因小鼠的体内注射离体切片放射自显影61-62
• 2.4 本章小结62-64
• 第3章 萘并呋喃类衍生物分子探针的研究64-72
• 3.1 引言64
• 3.2 实验方法与材料64-68
• 3.2.1 化学合成64-68
• 3.2.2 生物评价部分68
• 3.3 实验结果及分析讨论68-71
• 3.3.1 化学合成68-69
• 3.3.2 分子探针对于阿尔茨海默病患者人脑石蜡切片的荧光染色69
• 3.3.3 放射性配基受体竞争结合试验69-71
• 3.4 本章小结71-72
• 第4章 高异黄酮类衍生物分子探针的研究72-78
• 4.1 引言72
• 4.2 实验方法与材料72-73
• 4.2.1 化学合成72-73
• 4.2.2 生物评价部分73
• 4.3 实验结果及分析讨论73-76
• 4.3.1 分子探针对于阿尔茨海默病患者人脑石蜡切片的荧光染色73-74
• 4.3.2 放射性配基受体竞争结合试验74-75
• 4.3.3 探针分子的~(125)Ⅰ标记和纯化75
• 4.3.4 ~(125)Ⅰ标记探针分子在正常ICR小鼠体内的生物分布75-76
• 4.4 本章小结76-78
• 第5章 靶向于老年斑的核磁共振分子探针的研究78-90
• 5.1 引言78-80
• 5.2 实验方法与材料80-83
• 5.2.1 PAMAM树枝状分子相关探针的合成和表征80-82
• 5.2.2 Gd-DTPA-Angiopep的合成和表征82-83
• 5.3 实验结果及分析讨论83-88
• 5.3.1 PAMAM树枝状分子相关探针的合成和表征83-86
• 5.3.2 Gd-DTPA-Angiopep的合成和表征86-88
• 5.4 本章小结88-90
• 总结与展望90-92
• 参考文献92-112
• 附录：英文缩略词表112-114
• 致谢114-116
• 在读期间发表(待发表)的学术论文与其他研究成果116

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