基于脑部转录组和GWAS数据的阿尔兹海默病致病机理和基因内SNPs相互作用的分析

发布时间：2017-09-09 02:43

  本文关键词：基于脑部转录组和GWAS数据的阿尔兹海默病致病机理和基因内SNPs相互作用的分析

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【摘要】：阿尔兹海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种常见的神经退行性疾病,给老年人的健康带来了很大的危害。目前,还没有很好的预防和治疗手段,其中的重要原因是,没能透彻地理解AD的疾病发展过程以及还没在基因组上找到有效的能够预测疾病风险的位点。随着高通量技术的发展,转录组和基因组的手段越来越多地被用于AD的发病机理的研究中。在论文的第一部分,我们主要基于AD脑部转录组数据,从众多实验观察到的病理特征中寻找疾病发展的真正诱因。为此,我们将衰老和AD的脑部的转录组数据分为与AD疾病进程有关联的四个阶段,分别是Aging, ND_H, AD_H和AD_D。基于这四个阶段,我们重点关注细胞功能模块在AD疾病进程中是如何逐步被扰动的。结果发现AD早期出现生物合成和能量代谢的下调,到了中期,疾病的发展导致信号转导的增强,最后到了晚期,细胞凋亡信号加强。与以损伤为中心的假说不同,我们提出了新的假说,认为AD中能量代谢的下调是微环境中神经元应对低水平营养和氧气供应的保护反应。在论文的第二部分,我们主要分析AD的基因组数据。遗传因素是AD重要的风险因子,AD的GWAS (Genome-Wide Association Study)研究已经发现了很多风险SNPs (single-nucleotidepolymorphisms)位点,但都只考察了单个SNP的贡献,很少关注SNPs之间的相互作用与AD的关联。为此,我们基于AD的四组公共GWAS数据,采用非参数方法GMDR (Generalized Multifactor Dimensionality Reduction)去分析基因内部的SNPs相互作用。当考虑四个SNPs的相互作用时,发现了在四组独立数据集中有很好的一致性的十个基因,分别是PDE1A, RYR3, TEK, SLC25A21, LOC729852, KIRREL3, PTPN5, FSHR, PARK2和NR3C2。多层次的功能证据表明这些基因和AD的病理过程很相关。因此,用GMDR分析基因内SNPs相互作用的方法和传统的单个SNP的关联分析方法是相互补充的,这有利于发现更多潜在的风险基因,而且最佳的SNPs组合数为四。
【关键词】：阿尔兹海默病 转录组 基因组 SNP相互作用
【学位授予单位】：中国科学院北京基因组研究所
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 致谢5-6
• 摘要6-7
• Abstract7-9
• 专业词汇中英文对照表9-13
• 第一部分：阿尔兹海默病脑部转录组的分析13-53
• 一、摘要13-15
• 二、引言15-19
• 三、材料与方法19-23
• 1. 数据集来源19
• 2. 数据的预处理19-20
• 3. 差异表达基因分析20
• 4. 功能富集分析20
• 5. 基因功能相关的数据库20-21
• 6. 网络构建21-23
• 四、结果23-35
• 1. 与AD疾病进程最相关的功能模块23
• 2. 四个阶段明显扰动的功能模块23-25
• 3. 生物合成和能量代谢25-28
• 4. 中间阶段信号转导的上调28-30
• 5. 神经元细胞死亡信号30
• 6. 细胞凋亡在AD发展中关键作用30-32
• 7. AD晚期的生存信号32-35
• 五、讨论35-39
• 六、结论39-41
• 七、附录A41-53
• 第二部分：阿尔兹海默病基因组的分析53-95
• 一、摘要53-55
• 二、引言55-59
• 三、材料与方法59-63
• 1. AD的GWAS数据集59-60
• 2. 质量控制60-61
• 3. 数据集共有的SNPs61-62
• 4. 用GMDR计算基因内SNPs相互作用62-63
• 四、结果63-77
• 1. 基因内四个SNPs之间相互作用63-65
• 2. 来自不同数据集的SNPmodels的强关联65-67
• 3. 基因内和基因间SNPs组合的变异67-68
• 4. 基因内三个SNPs之间相互作用68-69
• 5. 潜在风险基因在衰老和AD脑部的表达情况69-71
• 6. 风险基因解释的表型变异71-72
• 7. 前10个AlzGenes的GMDR计算72-73
• 8. 功能上的证据73-74
• 9. 更高的testA的cutoff74-77
• 五、讨论77-79
• 六、结论79-81
• 七、附录B81-95
• 参考文献95-109
• 作者简介及在学期间发表的学术论文与研究成果109

【共引文献】

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1 蔡坤琪;;基于相关鉴别分析和随机森林的人脸识别方法[J];安徽电子信息职业技术学院学报;2012年01期

2 吴学森;;基于全基因组关联分析的基因(环境)交互作用统计学方法进展[J];蚌埠医学院学报;2008年06期

3 范文兵;王全全;雷天友;邢军阳;;基于Relief算法的故障图像识别与匹配方法[J];兵工自动化;2010年10期

4 易波;文天柱;张原;;生理学信息在基因标签提取中的应用[J];兵工自动化;2011年07期

5 马勇;仝瑶瑶;程玉虎;;一种改进的最大相关最小冗余选择性贝叶斯分类器[J];北京科技大学学报;2012年01期

6 李飞;高小榕;高上凯;;基于随机森林算法的高维脑电特征优选[J];北京生物医学工程;2007年04期

7 陈建新;西广成;王伟;赵慧辉;陈静;;数据挖掘分类算法在冠心病临床应用的比较[J];北京生物医学工程;2008年03期

8 熊文;王枞;;改进粒子群与支持向量机混合的特征变换[J];北京邮电大学学报;2009年06期

9 陈斌;阎兆立;程晓斌;;旋转设备声学故障特征提取与优化方法[J];北京邮电大学学报;2011年04期

10 朱鹏飞;胡清华;于达仁;;基于大间隔粒计算的特征选择[J];重庆邮电大学学报(自然科学版);2010年05期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 胡清华;常军涛;鲍文;于达仁;;高超声速发动机进气道起动/不起动模式分析[A];第二十九届中国控制会议论文集[C];2010年

2 贾少春;胡秀珍;;A Method of Predicting theβ-hairpin Motifs in Proteins[A];第四届全国生物信息学与系统生物学学术大会论文集[C];2010年

3 李胜朋;王洪礼;冯剑丰;;基于不连续回归树的最大李雅谱诺夫指数计算方法[A];第九届全国振动理论及应用学术会议论文集[C];2007年

4 谢程利;王金桥;卢汉清;;核森林及其在目标检测中的应用[A];第六届和谐人机环境联合学术会议（HHME2010)、第19届全国多媒体学术会议（NCMT2010）、第6届全国人机交互学术会议（CHCI2010）、第5届全国普适计算学术会议（PCC2010）论文集[C];2010年

5 张红梅;;基于粗糙集特征约简的SVM集成入侵检测模型[A];2009中国控制与决策会议论文集（3）[C];2009年

6 曹东升;许青松;梁逸曾;陈宪;李洪东;;组合树的集合体和后向消除策略去分类P-糖蛋白化合物[A];第十届全国计算(机)化学学术会议论文摘要集[C];2009年

7 曹东升;许青松;梁逸曾;;Computer-Aided Prediction of Toxicity with Substructure Pattern and Random Forest[A];第十一届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2011年

8 李梦龙;;Systematically analyze and select key features to microRNA precursors identification based on random forests[A];第十一届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2011年

9 秦文丽;李益洲;李娟;余乐正;郭延芝;李梦龙;;基于蛋白质序列信息的信号肽上有害非同义单核苷酸多态性的预测[A];第十一届全国计算（机）化学学术会议论文摘要集[C];2011年

10 韩松来;张辉;周华平;;决策树算法中多值偏向问题的理论分析[A];全国自动化新技术学术交流会会议论文集（一）[C];2005年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 于化龙;基于DNA微阵列数据的癌症分类技术研究[D];哈尔滨工程大学;2010年

2 李书艳;单点氨基酸多态性与疾病相关关系的预测及其机制研究[D];兰州大学;2010年

3 姚志明;基于步态触觉信息的身份识别研究[D];中国科学技术大学;2010年

4 杜方;复杂网络系统间相似性识别及其应用[D];浙江大学;2010年

5 甘良志;核学习算法与集成方法研究[D];浙江大学;2010年

6 王树云;基于Bayes方法和图限制下正规化方法的变量选择问题及其在基因组数据中的应用[D];山东大学;2010年

7 张翔;文本挖掘技术研究及其在综合风险信息网络中的应用[D];西北大学;2011年

8 王中锋;树型贝叶斯网络分类器鉴别式训练研究[D];北京交通大学;2011年

9 刘怀广;浮法玻璃缺陷在线识别算法的研究及系统实现[D];华中科技大学;2011年

10 田健;计算机辅助分子设计提高蛋白质热稳定性的研究[D];中国农业科学院;2011年

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1 马冉冉;集成学习算法研究[D];山东科技大学;2010年

2 石国强;基于规则的组合分类器的研究[D];郑州大学;2010年

3 陈松峰;利用PCA和AdaBoost建立基于贝叶斯的组合分类器[D];郑州大学;2010年

4 李红;数据挖掘中特征选择与聚类算法研究[D];大连理工大学;2010年

5 李海燕;互信息特征选择的研究及在代谢组学中的应用[D];大连理工大学;2010年

6 朱新荣;径向基函数神经网络集成算法的研究及应用[D];大连理工大学;2010年

7 严康;基于支持向量机的特征选择算法研究[D];大连理工大学;2010年

8 唐晓敏;基于霍夫变换及条件概率模型的多目标检测[D];大连理工大学;2010年

9 王若飞;基于机器学习的蛋白质折叠预测算法研究[D];湘潭大学;2010年

10 杨向军;Web spam检测系统的设计和实现[D];华南理工大学;2010年

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本文编号：817834