CART通过调节MAPK和AKT通路抑制β淀粉样蛋白沉积改善阿尔茨海默病认知功能的相关研究

发布时间：2017-09-20 19:18

  本文关键词：CART通过调节MAPK和AKT通路抑制β淀粉样蛋白沉积改善阿尔茨海默病认知功能的相关研究

  更多相关文章： CART 阿尔茨海默病 认知功能障碍 AB代谢酶 MAPK AKT信号转导通路

【摘要】：背景与目的：阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是目前世界范围内导致老年痴呆最常见的疾病。AD的主要病理学特征是神经纤维缠结(Neuro Fibrillary tangles, NFTs)、不可溶的β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积导致老年斑形成,以及神经元丢失。Aβ级联假说认为,Aβ沉积会引发神经凋亡级联反应,从而导致氧化应激,炎症反应,突触异常及认知障碍,进而导致AD的发病。越来越多的证据表明,脑内Aβ的产生、降解和清除是一个动态平衡过程。而Aβ代谢酶的表达量与脑内Aβ沉积过程有着重要的相关性。可卡因苯丙胺调节转录肽(cocaine-and amphetamine-regulated transcript, CART)是一种内源性神经肽,我们的前期研究证实CART能够减轻Aβ所导致的神经毒性。本实验将从以下几方面进行研究：1)采用体内外AD模型证实CART能够通过调控Aβ代谢酶mRNA及蛋白表达水平减少Aβ沉积；2)探讨CART调控Aβ代谢酶表达水平的可能分子机制。方法：昆明鼠(2月龄)双侧海马注入寡聚态Aβ1-42以作为体内AD模型,Aβ1-42处理原代神经元细胞建立体外AD模型。体内外模型中的AD组及CART治疗组均随机建立。Morris水迷宫实验评估AD模型小鼠学习及记忆损伤状况,及CART对小鼠学习记忆能力的改善作用；ELISA测定AD组及CART治疗组小鼠海马组织内Aβ1-42水平改变；Q-PCR检测CART处理前后AD小鼠脑海马中Aβ代谢酶的mRNA表达水平改变；Western blotting检测CART处理前后小鼠脑组织中Aβ代谢酶和MAPK及AKT通路的蛋白水平改变,以及AKT通路抑制剂LY294002处理后的体外AD模型中Aβ代谢酶蛋白水平改变。结果：水迷宫试验结果显示CART明显减少AD小鼠找到平台的潜伏期,且在撤去平台后可以增加其穿过平台的次数；ELISA测定结果提示CART显著减少了AD模型鼠皮层及海马内Aβ的沉积。Q-PCR提示CART处理后小鼠海马组织中Aβ降解酶脑啡肽酶(neprilysin, NEP)、胰岛素降解酶(insulin-degrading-enzyme, IDE),及将Aβ由脑内向血中转运的转运酶低密度脂蛋白受体相关蛋白-1(low density lipoprotein receptor-related protein, LRP-1)水平较处理前显著提高,而将Aβ由血向脑内转运的转运酶高度糖基化终产物受体(receptor for advanced glycation end products, RAGE)表达水平则显著下降；Western blot结果与RT-PCR结果一致,且CART治疗能够抑制MAPK通路的激活,激活AKT通路。使用AKT抑制剂处理体外AD模型后,Western blot结果提示CART对Aβ代谢酶表达水平的影响作用减弱,证实CART确实可能通过激活AKT通路调控Aβ代谢酶表达。结论：体内研究均证明CART能够通过调节Aβ代谢酶表达抑制Aβ沉积,从而提高AD模型鼠的学习和记忆能力；其机制可能与CART调控MAPK和AKT通路相关。
【关键词】：CART 阿尔茨海默病 认知功能障碍 AB代谢酶 MAPK AKT信号转导通路
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 中文摘要6-8
• Abstract8-11
• 英文缩略词表11-13
• 第一章 综述 阿尔茨海默病血浆生物标志物的研究进展13-21
• 参考文献18-21
• 第二章 CART通过调控MAPK和AKT通路抑制β淀粉样蛋白沉积改善阿尔茨海默病认知功能的相关研究21-45
• 前言21-23
• 实验材料和方法23-31
• 1. 实验动物23
• 2. 实验试剂23
• 3. 实验仪器23-24
• 4. 实验方法24-30
• 5. 数据统计30-31
• 结果31-38
• 讨论38-42
• 参考文献42-45
• 个人简介45-47
• 研究生期间发表论文倩况47-48
• 致谢48-49

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本文编号：889925