基于神经电生理技术对阿尔茨海默病运动传导通路的研究

发布时间：2017-09-23 05:23

  本文关键词：基于神经电生理技术对阿尔茨海默病运动传导通路的研究

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【摘要】：研究背景随着我国老龄化的加剧,阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)患者的数量在迅速增长。这种疾病使患病者生活质量受到严重影响,给家庭和社会造成沉重的负担。然而,AD的病因迄今尚不明确,也没有令人满意的治疗措施,因此对AD的研究具有重要的意义。AD的晚期有些患者会出现肌张力增高、动作迟缓、共济失调、四肢强直或屈曲姿势等运动系统的症状,因此有必要对AD患者的运动系统进行研究。最近有研究发现,在AD的尸检中,初级运动皮层及脊髓中也发现了神经元纤维缠结、老年斑等典型病理学改变,这也在转基因小鼠模型中得到了证实,因此AD患者运动皮层及脊髓功能的研究应得到重视。另外,我们知道AD患者胆碱能系统的损伤非常明显,而脊髓前角运动神经元作为胆碱能神经元,在AD中其数量及功能是否受到影响呢,目前研究很少,还没有定论,这些都需要我们深入的研究。因此对AD患者的运动系统进行研究非常必要,对明确AD的病理机制具有非常重要的意义。神经电生理技术在对运动传导通路的研究中具有不可替代的作用。神经电生理方法可以提供一个花费低、风险小、可重复的客观的检查方法来对AD的神经功能进行评价,这一技术能对从皮层到靶肌肉整个运动通路进行比较精确的定量研究,弥补了其它检查方法的缺陷。目前,利用神经电生理技术对运动传导通路的检查已经比较成熟,但是专门针对AD的运动传导通路的研究还不系统,并未获取突破性成果,因而对AD运动传导通路进行更系统的神经电生理研究是必要的。研究目的本研究运用神经电生理技术对AD患者的整个运动传导通路进行系统、具体的研究,包括皮层运动诱发电位、运动神经根电位、F波、脊髓的运动单位估数、常规周围运动神经传导检查、针极肌电图分析等,以推断AD患者皮层运动神经元、锥体束、脊髓前角运动神经元及周围运动神经有无损伤。根据研究结果,对AD的发病机制进行分析,在神经电生理角度,对AD的病理机制的相关学说进一步论证,并提出猜测和建议。研究方法本研究对选取的AD病例组及健康对照组的运动传导通路进行了病例对照研究,并根据有无运动障碍将病例组再细分为运动障碍组和非运动障碍组,进行两亚组之间的运动传导通路的比较。我们利用磁刺激仪、肌电/诱发电位仪等神经电生理仪器对研究对象进行运动传导通路的检查,记录和测定相关数据,比对数据的变化进行分析。通过比对和分析,观察AD患者运动皮层、脊髓、周围运动神经、肌肉等方面的变化。对研究对象进行运动传导通路的神经电生理检查包括六个方面：皮层运动诱发电位记录、运动神经根电位记录、F波记录、脊髓的运动单位估数、常规周围运动神经传导检查、针极肌电图分析。研究中需要记录和测定的数据包括：静息运动阈值(RMT)、MEP波幅(MEPamp)、中枢运动传导时间(CMCT)、脊髓运动传导速度(SCMCV)、神经根运动电位波幅(NRMPamp)、运动神经根传导时间(MRCT)、F波出现率(F-persistence)、F波潜伏期(Fmin/H)、F波时程(Fdur)、F波波幅(Famp)、运动单位估数(MUNE)、周围运动神经波幅(Pamp)、周围运动神经传导速度(PMCV)。研究结果一、运动皮层兴奋性升高(一)皮层静息运动阈值。病例组与对照组比较有显著差异；运动障碍组与非运动障碍组比较差异无显著性。病例组RMT与MMSE评分无显著相关性。这说明病例组皮层兴奋性增高,但兴奋性程度与病情严重程度不相关。(二)皮层运动诱发电位波幅。病例组与对照组比较无显著差异；运动障碍组与非运动障碍组比较无显著差异。这反映出病例组皮层运动神经元数量、皮质脊髓束轴突数量、脊髓前角运动神经元及周围神经轴突数量都没有明显变化。(三)中枢运动传导时间。病例组与对照组差异无显著性；运动障碍组和非运动障碍组比较也无明显差异。这说明病例组上肢及下肢的皮质脊髓束的快传导纤维是正常的。二、脊髓前角兴奋性增高(一)脊髓运动传导速度。病例组和对照组无显著差异；运动障碍组和非运动障碍组之间也无显著差异。这说明病例组脊髓部分的皮质脊髓束的快传导纤维是正常的。(二)脊髓兴奋性。病例组Fdur比对照组明显延长,但运动障碍组和非运动障碍组无明显差异。病例组Fdur与MMSE评分均无显著相关性。AD患者平均Fdur延长,说明脊髓兴奋性升高,但兴奋性程度与病情严重程度不相关。(三)脊髓运动单位估数。病例组和对照组比较无明显差异；运动障碍组与非运动障碍组之间的差异也没有统计学意义。这说明病例组的前角运动神经元数量是正常的。三、周围运动神经未见明显异常(一)运动神经根。运动神经根电位波幅及运动神经根传导时间在病例组与对照组之间和运动障碍组与非运动障碍组之间的差异都没有显著性。这说明病例组的运动神经根轴索及髓鞘功能是正常的。(二)远端周围运动神经。远端周围运动神经电位波幅和传导速度在病例组与对照组之间和运动障碍组与非运动障碍组之间的差异都没有显著性。这说明病例组周围神经的轴索数量是正常的,病例组周围运动神经快传导纤维没有受损。四、肌肉未见明显异常双侧拇短展肌及腓肠肌的针极肌电图分析,没有发现明显神经源性损伤的证据。五、AD影响因素的多因素分析使用logistic回归分析,结果表明RMT是AD的关联独立因素,即皮层兴奋性增高是AD的危险因素,并在一定程度上提示脊髓兴奋性可能是通过皮层兴奋性增高而发生变化的。结论一、AD的皮层及脊髓兴奋性增高支持AD发病机制的“胆碱能假说”(一)AD发病机制的“胆碱能假说”。关于AD的发病机制目前有多种学说,其中胆碱能假说认为胆碱能细胞丢失及乙酰胆碱减少导致的胆碱能缺陷是AD早期痴呆的重要原因。(二)在神经电生理角度,进一步论证胆碱能系统损伤在AD发病过程中可能起到了重要作用。本研究中AD病人的皮层阈值降低及F波时程延长,说明AD病人皮层及脊髓兴奋性增高。分析患者皮层及脊髓兴奋性增高的可能原因,一是中枢内具有兴奋性作用的谷氨酸能神经环路的增强；二是中枢内具有抑制性作用的Y-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)神经环路的损害或胆碱能神经环路的损害。针对这几种可能性,既往有许多学者利用经颅磁刺激技术对AD的中枢内神经递质环路进行了研究,反映谷氨酸能兴奋性的皮层内易化(ICF)及反映GABA能兴奋性的短潜伏期皮层内抑制(SICI)都正常,而反映中枢胆碱能兴奋性的短潜伏期传入抑制(SAI)降低,这说明AD患者皮层及脊髓兴奋性升高可能与中枢内胆碱能环路的损害有关。这一结论恰好与AD发病机制的胆碱能假说持有的观点相一致,在神经电生理角度,进一步论证了胆碱能系统损伤在AD发病过程中可能起到了重要作用。二、基于AD神经系统损伤部位及尼古丁乙酰胆碱受体(nAChRs)分布部位的对应关系,可以将nAChRs归纳为AD病因学的重点可疑因素AD以胆碱能系统损伤为主要特点,而作为胆碱能神经元,脊髓前角运动神经元除兴奋性增高外,数量和传导功能都没有明显损伤,此现象与nAChRs在体内的分布存在对应关系,有必要将nAChRs归纳为AD病因学的重点可疑因素。(一)AD患者的皮层运动神经元及皮质脊髓束轴突数量无明显变化,印证了AD患者神经细胞的丢失是选择性的。此部位不是胆碱能系统的主要分布区,也间接支持AD发病的“胆碱能假说”。关于AD神经系统病变的选择性,已有学者在影像和病理等多个角度做了很多的研究和论证。我们利用神经电生理技术对AD患者的运动神经通路进行了观察,从神经电生理方面对AD运动神经系统的病变做了更深入研究。我们通过观察,发现AD患者的运动皮层运动神经元及皮质脊髓束轴突数量、中枢运动系统的髓鞘是没有明显变化的。这些都印证了AD患者神经细胞的丢失及损伤不是弥漫性的,而是选择性的。(二)作为胆碱能神经元的脊髓前角运动神经元及其周围运动神经没有明显损伤。本研究发现运动神经根电位波幅、运动神经根传导时间、周围运动神经传导及针极肌电图在AD病人和正常对照者之间没有明显差异,说明AD患者的运动神经轴突、髓鞘及所支配的肌肉在功能上基本上是正常的。AD患者F波出现率及MUNE正常说明脊髓前角运动神经元没有明显丢失。AD胆碱能神经元损伤分布的特点与nAChRs在体内的分布存在对应关系,为nAChRs在AD发病中起关键作用这一观点提供了有力的论据。总结研究结果,我们发现AD患者的运动神经传导通路中,没有明显的皮层运动神经元的丢失,皮质脊髓束的传导功能也是相对完好的,这可能与该部位胆碱能神经元分布少或此区域为非胆碱能神经投射区有关,而作为胆碱能神经元的脊髓前角运动神经元及其发出的周围运动神经也保持正常,我们认为nAChRs在体内的分布规律可以解释这一现象。AD的典型病理变化发生的部位是以胆碱能神经元为主的基底前脑及其投射的边缘系统及大脑皮层,这一脑区恰是α 7nAChR主要分布的区域,而成人神经肌肉接头的突触前膜及后膜几乎没有α 7nAChR的表达,可见AD神经系统损伤的部位与α 7-nAChR的分布有明显的对应关系,nAChRs在AD发病中起可能起关键作用。综上所述,通过对AD患者的整个运动传导通路进行的比较全面、系统的神经电生理研究,得出以下结论：(1)AD皮层和脊髓兴奋性增高,皮层兴奋性增高是AD的关联独立危险因素,脊髓兴奋性可能是通过皮层兴奋性增高而发生变化的。(2)AD的运动传导通路没有明显损伤,提示AD患者的神经系统损伤具有选择性。(3)AD的皮层兴奋性增高及损伤部位的选择性,支持AD病理机制的胆碱能假说。(4)AD以胆碱能系统功能损伤为主要特点,而作为胆碱能神经元,脊髓前角运动神经元除兴奋性增高外,结构和传导功能都没有明显损伤,AD神经系统选择性损伤的特点与nAChRs在体内的分布存在对应关系,因此有必要将nAChRs归纳为AD病因学的重点可疑因素。意义本研究运用神经电生理技术对阿尔茨海默病运动传导通路进行了比较全面、系统的研究,有利于进一步明确AD的病变部位,并且对其电生理学特点进行分析,进一步推测阿尔茨海默病的病理机制,为阿尔茨海默病的治疗提供新的研究方向。
【关键词】：阿尔茨海默病 运动传导通路 脊髓前角 乙酰胆碱 烟碱型乙酰胆碱受体
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 中文摘要6-12
• 英文摘要12-19
• 符号说明19-21
• 前言21-24
• 对象、仪器及方法24-30
• 结果30-34
• 讨论34-43
• 结论43-44
• 附图附表44-52
• 参考文献52-62
• 综述 经颅磁刺激技术在阿尔茨海默病中的应用研究进展62-73
• 参考文献69-73
• 致谢73-74
• 攻读学位期间发表的学术论文目录74-75
• 学位论文评阅及答辩情况表75-76
• 论著176-89
• 论著289-99

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本文编号：903442