早发型认知功能障碍四家系致病基因分析

发布时间：2017-09-24 21:04

  本文关键词：早发型认知功能障碍四家系致病基因分析

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【摘要】：背景:阿尔茨海默病(Alzheimer,s disease,AD)是一种最常见的进行性神经系统退行性疾病,主要表现为认知功能、日常生活能力下降及精神行为异常等。以65岁为界,AD可分为早发型阿尔茨海默病(early-onset Alzheimer,s disease,EOAD)(约占所有AD患者的1%~2%)及晚发型阿尔茨海默病(late-onset Alzheimer,s disease,LOAD)。尽管AD多为散发性,但仍有约25%AD有明确家族史,并且部分以常染色体显性方式遗传。约62%EOAD有家族史,称为早发型家族性阿尔茨海默病(early-onset familial Alzheimer's disease,EOFAD)。到目前为止,已发现数十种基因与EOAD相关,但主要与早老素1(presenilin1,PSEN1)、早老素2(presenilin2,PSEN2)、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因突变相关。目前关于AD的基因突变分析多来自国外,国内研究相对较少。目的:研究本地区早发型阿尔茨海默病家系的临床表型及致病基因突变情况。方法:收集三个EOAD家系,分析患者及其他家系成员的临床表现及辅助检查结果。采集患者及家系成员外周血,提取基因组DNA,应用聚合酶链式反应(polymerase chain reaction,PCR)联合直接测序法依次行早老素1(presenilin1,PSEN1)基因、早老素2(presenilin2,PSEN2)基因、淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)基因第16、17号外显子基因检测。结果:本研究共纳入3个EOAD家系,其中2个有明确家族史,家系患者均于44岁之前发病,以记忆力下降为首发症状,病情呈进行性加重,部分患者出现癫痫大发作及肌张力增高等AD少见的临床症状。在家系A中发现PSEN1基因7号外显子第C.765及C.766位碱基发生AT→TA倒置(GTATAT→GTTAAT),使得发生P.V255V的同义突变及256位氨基酸由酪氨酸突变为天冬酰胺(P.Y256N)。在家系B的2例现存患者中发现APP基因第17号外显子2149位碱基发生G→A突变,使APP第717号氨基酸由缬氨酸变为异亮氨酸,发生V717I突变。在家系C患者中发现PSEN1基因第7号外显子第617位碱基发生G→T突变,使的PSEN1基因第206位氨基酸由甘氨酸突变为缬氨酸(GGT→GTT),即P.G206V。以上3个突变均在家系中基因型与表型共分离,且在200例健康对照组中未发现上述基因突变,证实此3种突变为本研究纳入家系的致病突变。结论:1.在一早发型家族性阿尔茨海默病(EOFAD)家系中发现PSEN1基因7号外显子的一个新突变(Y256N)。2.报道了APP基因V717I突变,进一步证明APP基因突变是EOFAD的重要致病原因。3.在EOAD患者中发现PSEN1基因7号外显子G206V突变,并证明其为新生突变。背景:神经系统障碍与性腺发育不全密切相关,但其临床表现复杂,表现为多种临床综合征,并且多数致病基因仍未知。全外显子测序技术为近年来发展起来的高通量测序技术,由于其耗时短、对样本要求低、相对成本低、对罕见及常见变异具有高度灵敏性,已成功应用于复杂遗传异质性疾病的分子学诊断。目的:我们在临床上收集表现为“认知功能障碍、性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”一家系,拟应用全外显子测序技术鉴定这一表现为复杂临床综合征的家系的致病基因。方法:1.详细收集家系及家系成员临床资料,进行详细的体格检查、神经精神学评分及常规的临床生化检查。2.应用全外显子组测序技术对家系中先证者行全外显子组测序,并对测序结果行后期数据分析,寻找候选致病基因位点。3.利用Sanger测序在家系成员中验证候选致病基因。4.应用气相色谱-质谱法(Gas chromatography-mass spectrometry,GC-MS)检测家系患者及健康者尿有机酸浓度。结果:1.本家系患者均表现为“认知功能障碍、高促性性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”。2.后期数据分析发现本家系候选致病基因为MMACHC复合杂合突变c.482GA(p.R161Q)、c.609GA(p.W203X),家系健康父亲携带c.482GA(p.R161Q)杂合突变,其母亲及1妹携带c.609GA(p.W203X)杂合突变。3.血生化及尿有机酸检测回示家系2例患者存在明显的高同型半胱氨酸血症及甲基丙二酸尿症,而在家系正常人中未检测到异常代谢产物。结论:本研究利用全外显子测序技术鉴定表现为“认知功能障碍、性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”一家系致病基因为MMACHC。并首次在甲基丙二酸尿症伴高同型半胱氨酸血症,cbl C型(即cbl C病)中报道高促性性腺发育不全这一临床表型,其可能为cbl C病的新表型。同时,本研究提示在cbl C病患者中应监测性腺功能。
【关键词】：早发型阿尔茨海默病 早老素1 早老素2 淀粉样前体蛋白 基因突变 性腺发育不全 外显子组测序 甲基丙二酸尿症 cbl C 维生素B12
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 摘要4-8
• Abstract8-15
• 中英文缩略词表15-17
• 论文一 早发型阿尔茨海默病三家系致病基因分析17-45
• 1 引言17-20
• 2 材料和方法20-28
• 3 结果28-35
• 4 讨论35-40
• 5 结论40-41
• 6 参考文献41-45
• 论文二 应用外显子组测序鉴定表现为“认知功能障碍并性腺发育不全、癫痫、脑白质病变”一家系致病基因45-69
• 1 引言45-47
• 2 材料和方法47-56
• 3 结果56-58
• 4 讨论58-64
• 5 结论64-65
• 6 参考文献65-69
• 综述 阿尔茨海默病脑脊液及影像学标志物69-83
• 参考文献77-83
• 个人简历83-84
• 在校期间发表论文情况84-85
• 致谢85

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本文编号：913440