β淀粉样蛋白对星型胶质细胞ATP结合盒式转运蛋白的表达调控及胆固醇转运等功能改变在阿尔茨海默病中的作用

发布时间：2017-10-07 21:31

  本文关键词：β淀粉样蛋白对星型胶质细胞ATP结合盒式转运蛋白的表达调控及胆固醇转运等功能改变在阿尔茨海默病中的作用

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【摘要】：目的:β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)为阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)的核心因素,但Aβ相关的生理、病理、以及细胞机制等仍存在许多未知的因素,其中突出一点为Aβ是否在一定程度上具有良性作用或生理学意义,而不是一味起着破坏性作用。本论文立足于近年来在ATP结合盒式转运蛋白(ATP-binding cassette transporter,ABCT)与胆固醇代谢以及AD发病机制的相关研究进展,探讨Aβ对星型胶质细胞ABCA1,ABCG1和ABCC1表达与功能的潜在调控作用及所涉及的细胞与分子机制,以及Aβ在AD病理发展的不同阶段所起作用的差异。方法:5x FAD转基因小鼠脑内的Aβ在1.5月龄即开始过度生成与沉积,是目前很好的AD动物模型。本研究选择该动物模型,综合使用免疫组化,细胞培养,western blot,定量PCR,高效液相色谱,离子成像等技术,并结合对受体与胞内信号通路的药理学干预方法,系统性地对Aβ对星型胶质细胞ABCA1,ABCG1和ABCC1的表达调控,对胆固醇代谢的影响,以及胆固醇调节对以谷氨酸内稳态为代表的星型胶质细胞功能的影响进行研究。结果:(1)在对照组小鼠脑内,ABCA1,ABCG1和ABCC1随着小鼠月龄增加略有升高或基本保持稳定状态,而在5x FAD小鼠脑内,紧随Aβ的升高,ABCA1,ABCG1和ABCC1的表达在2月龄前后迅速升高,达到同龄对照组的数倍,于4.5月龄前后达到峰值后开始显著下降,在7月龄后降到低于对照组的表达水平。(2)在培养的对照组小鼠皮层星型胶质细胞上,外源性地分别给予寡聚肽Aβ,纤丝状Aβ,单体Aβ干预均能引起ABCA1,ABCG1和ABCC1m RNA和蛋白水平的升高,其中以单体Aβ增高最为明显,且呈剂量与时间依赖性。(3)Aβ可通过激活类视黄醇X受体(retinoid X receptor,RXR)诱导星型胶质细胞ABCA1和ABCG1表达增加。(4)该研究首次揭示ABCA1和ABCG1在蛋白稳定性上具有极其显著的区别,ABCG1的半衰期比ABCA1的长10倍以上。(5)表达于星型胶质细胞的甲酰肽受体(formyl peptide receptor,FPR)是Aβ诱导ABCA1和ABCG1表达的主要途径,其中FPR1和FPR2受体亚型的激活都有参予,对其中任何一个亚型的阻断均可抑制单体Aβ的刺激作用。(6)药理学实验表明过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptor)中能显著影响星胶合成ABCA1和ABCG1的是PPARα亚型而非PPARγ亚型。(7)Aβ刺激可使得星胶释放胆固醇的能力显著升高,尤其是在与贝沙罗汀协同作用下,胆固醇释放的增高可以显著降低胞内胆固醇含量,并影响星胶的谷氨酸内稳态,促进胞外谷氨酸的升高。(8)Aβ刺激可使得星胶分泌谷胱甘肽水平增高。结论:通过激活FPR受体,且与RXR受体,PPAR等的协同作用下,Aβ可诱导星胶ABCA1和ABCG1表达增加,进而有助于增加星胶对神经元胆固醇的供应,以弥补Aβ对神经元胆固醇合成的抑制,且Aβ可诱导星胶ABCC1表达增加,进而增加星胶GSH分泌水平,这个补偿可能主要在AD发展的早期阶段,到了AD中后期,Aβ的高度聚集以及炎症反应的升高可导致该刺激作用的丧失。
【关键词】：β淀粉样蛋白 星型胶质细胞 ABCA1 ABCG1 ABCC1 5xFAD小鼠 胆固醇 谷胱甘肽 类视黄醇X受体 甲酰肽受体 过氧化物酶体增殖物激活受体 谷氨酸
【学位授予单位】：福建医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R749.16
【目录】：

• 英文缩略词表4-6
• 中文摘要6-8
• 英文摘要8-10
• 引言10-13
• 第一部分：β淀粉样蛋白对星型胶质细胞ABCA1 与ABCG1 的表达调控及胆固醇转运功能改变在阿尔茨海默病中的作用13-47
• 前言13-14
• 材料和方法14-22
• 结果22-39
• 讨论39-46
• 结论46-47
• 第二部分：β淀粉样蛋白对星型胶质细胞ABCC1 的表达及谷胱甘肽分泌的调控47-59
• 前言47-49
• 材料和方法49-52
• 结果52-57
• 讨论57-58
• 结论58-59
• 总结59-60
• 参考文献60-70
• 综述70-84
• 参考文献75-84
• 致谢84-85
• 个人简历85

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