托吡酯引起泌汗障碍的流行病学分析及其发生机制的研究

发布时间：2019-05-06 05:46

【摘要】： 托吡酯(topiramate,TPM)主要用于癫vN及其他神经精神疾病的治疗,通常耐受良好。少汗或无汗是该药物引起的不良反应之一,在儿童患者中发生率较高,一定程度上限制了这一药物的临床应用。托吡酯减少汗液分泌的确切机制尚不明确,对这一问题的探讨可为有效地预防、对抗此种副作用的发生提供依据,从而提高癫vN患者药物治疗的依从性和治疗效果;另一方面,多汗症的治疗手段较少,效果亦欠佳,对托吡酯引起泌汗障碍的机制进行研究可以化害为利,为托吡酯治疗多汗症提供实验证据。本课题首先应用流行病学研究方法,回顾分析参加2002年全国托吡酯上市后疗效和安全性监测多中心观察的10,612例癫vN患者的资料,探讨托吡酯引起的泌汗障碍的发生率、临床转归及危险因素,以期加深对这种不良反应发生规律的认识,并为其发生机制的研究提供线索。继而,建立托吡酯引起泌汗障碍的小鼠动物模型,以明确托吡酯是否能够抑制小鼠汗腺的分泌及其发生规律和影响因素。在成功建立可靠动物模型的基础上,探讨⑴泌汗效应器(汗腺)是否存在托吡酯已知药理作用的靶点;⑵托吡酯引起的泌汗障碍是否与碳酸酐酶(carbonic anhydrase,CA)抑制作用有关;⑶托吡酯是否影响汗腺形态或汗腺分泌过程中起重要作用的关键蛋白的表达与功能,以期阐明托吡酯引起泌汗障碍的确切机制。主要研究结果如下: 接受托吡酯治疗的患者中396例(3.73%)发生泌汗障碍,主要为12岁以下儿童,泌汗障碍的发生率在成年以前随年龄增大而逐渐降低;儿童、青少年及成年患者泌汗障碍的发生率分别为5.85%,0.96%和0.30%。泌汗障碍在加量期多见,多可耐受,极少数病例需停药。多数患者的症状在数月内或随天气转凉而消失,少数在服药期间持续存在。性别、发作频率、发作类型、是否加用其他抗癫vN药物及疗效并不影响泌汗障碍的发生,而年龄较低、剂量较高者在夏季较易出现此种不良反应。在控制年龄因素的影响后,托吡酯剂量对泌汗障碍的发生无显著影响;而在控制剂量因素的影响后,年龄仍显著影响泌汗障碍的发生。 2周龄和2月龄小鼠随机分配至托吡酯低剂量组(20 mg/kg/d)、高剂量组(80 mg/kg/d)和对照组,每组12只。经口给予小鼠托吡酯,并动态观察其泌汗功能及体温变化,观察时程为4周。应用硅胶印模技术发现:给予托吡酯后第2周,幼年和成年小鼠高、低剂量组的单个汗腺平均分泌量均较对照组或处理前明显降低;给予托吡酯后第4周,幼年和成年小鼠高、低剂量组的活动汗腺数目均较对照组或处理前明显降低。托吡酯处理后1～4周,各剂量组小鼠各周的平均体温无明显差异,各周不同剂量组的平均体温也没有显著性差异。免疫组织荧光染色未发现在正常小鼠皮肤组织及汗腺的分泌细胞存在γ-氨基丁酸A型(gamma-aminobutyric acid,GABAA)受体α1亚单位、谷氨酸受体亚型α-氨基羟甲基恶唑丙酸(α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4-propionic acid , AMPA )GluR1/2/3/4亚单位和海人酸(kainic acid,KA)受体GluR5/6/7亚单位的表达。少汗小鼠的汗腺形态、碳酸酐酶活性及Na,K-ATP酶活性与对照组无明显差别。应用免疫荧光和western blot技术发现:小鼠在托吡酯处理后泌汗减少,碳酸酐酶同功酶II型(carbonic anhydraseII,CAII)蛋白表达未出现显著变化,但汗腺组织胞膜的水通道蛋白-5(aquaporin-5,AQP5)表达量下调。本课题组首次对托吡酯引起泌汗障碍的发生率及影响因素进行大规模、大范围的系统流行病学调查分析,并首先建立了实用可靠的动物模型,对这种不良反应的发生机制进行动物实验研究。综合全部实验结果,本研究提示:夏季和低龄是托吡酯引起泌汗障碍的主要危险因素,而托吡酯剂量对泌汗功能的影响较小;托吡酯可以抑制小鼠汗液的分泌,小鼠的年龄并不影响这种抑制作用,但托吡酯对小鼠体温无明显影响;托吡酯并不是通过对GABAA受体及AMPA和KA两种谷氨酸受体亚型的作用而在汗腺分泌细胞抑制泌汗;托吡酯不影响汗腺形态及Na,K-ATP酶活性;汗腺分泌细胞的AQP5功能失调可能与托吡酯引起的泌汗障碍密切相关,而碳酸酐酶抑制作用并不是泌汗功能损害的主要原因。
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【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2007
【分类号】：R181.3

【参考文献】