帕瑞昔布钠和右美托咪定预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏的临床研究

发布时间：2018-01-26 14:07

本文关键词： 瑞芬太尼痛觉过敏 NMDA受体丙泊酚帕瑞昔布钠右美托咪定　出处：《南方医科大学》2016年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：阿片类药物是临床最常用镇痛药物,广泛应用于全身麻醉、术后镇痛和慢性疼痛治疗等,具有良好的镇痛效果。近来研究发现,应用阿片类药物后出现急性耐受及痛觉过敏现象。阿片类药物急性耐受(acute opioid tolerance,AOT)是指药物的治疗效果降低,需要增加药物剂量才能保持镇痛效果,伴随剂量-效应曲线的右移。阿片类药物诱发的痛觉过敏(Opioid-induced hyperalgesia,OIH)是一种疼痛敏化的状态,表现为疼痛的阈值下降,伴随刺激-疼痛曲线左移,相同强度的刺激引起更强烈的疼痛。在临床实践中,很难区分这两种现象。AOT和OIH具有一些相同的分子机制,且相互协同作用。理论上,可以使用定量感觉测试(quantitative sensory testing, QST)的方法评估病人的疼痛敏感性来区别两种现象,因为痛觉过敏的一个显著特点是疼痛的阈值下降。以往多数研究只观察术后病人对疼痛的主观表达(如VAS评分)以及镇痛药的消耗量等间接证据来判断术后痛觉过敏的现象,但研究表明术后伤口的痛觉过敏和自诉疼痛缺乏强烈的相关性。因此,本课题应用先进的电子自动疼痛阈值测量仪,测定皮肤机械痛阈以及切口周围的痛觉过敏的范围,寻求客观地反映阿片类药物诱发的AOT和OIH的现象。本研究使用的电子Electronic Von Frey (EVF)设备为躯体机械痛阈检测的一种标准定量的新方法,经临床研究证明较传统的Von Frey Monofilaments(VFM)疼痛阈值测量仪的方法更加快捷,结果更为可靠。瑞芬太尼是超短效的μ阿片受体激动剂,因其起效快,消除半衰期短,不依赖于肝肾代谢,且通过血浆和组织中非特异性酯酶代谢,具有恒定的时量半衰期等特点,广泛应用于临床麻醉。但持续应用瑞芬太尼特别是大剂量的瑞芬太尼后易出现急性耐受和(或)痛觉过敏现象,导致术后早期镇痛治疗效果欠佳,而术后痛觉过敏可能是术后长期慢性疼痛发生发展的潜在危险因素。因此,预防或降低阿片类药物诱发的痛觉过敏对于降低术后慢性疼痛的发生具有积极的临床意义。瑞芬太尼导致急性耐受和痛觉过敏的相关机制尚未阐明,可能与阿片受体改变、NMDA受体系统的激活、Y-氨基丁酸(GABA)受体减少等有关,还包括阿片肽、神经肽、痛敏肽和强啡肽A等释放增加,细胞炎性因子(如前列腺素、白介素-1、白介素-6)释放增多等。NMDA受体通路在瑞芬太尼诱发的痛觉过敏机制中扮演重要角色。因此,临床减弱或预防OIH主要集中在NMDA受体的调控上,但目前尚无大规模前瞻性临床试验对疗效和意义进行评估。一些基础和临床研究表明,丙泊酚、环氧化酶抑制剂(如帕瑞昔布钠、氟比洛芬酯等)以及a2肾上腺素能受体激动剂(如右美托咪定等)可能通过NMDA受体通路对瑞芬太尼诱发的痛觉过敏具有调节作用,但这些临床研究多数只观察术后的疼痛评分和镇痛药消耗量情况,较少测量术后痛觉阈值及手术切口痛觉过敏程度的变化,因而较难准确地反映瑞芬太尼诱发的痛觉过敏现象。由于瑞芬太尼诱发痛觉过敏是一个多通路和多因子共同作用的结果,即使在NMDA受体通路上,也存在许多影响因素的相互作用。术前预防或减轻术后痛觉过敏的干预措施是否有协同作用,值得临床进一步探讨。另外,研究表明,前列腺素E2、白介素-1p和白介素-6等与术后急性疼痛和痛觉过敏具有密切联系。基于上述的分析和设想,本课题分为三部分进行临床研究。第一部分观察丙泊酚-瑞芬太尼麻醉与七氟烷-瑞芬太尼麻醉对不同剂量瑞芬太尼诱发痛觉过敏的影响,探讨丙泊酚是否具有调节OIH的作用。第二部分通过测量术后疼痛阈值的变化和痛觉过敏的范围以及血清学的指标(如前列腺素E2、白介素-1p和白介素-6等),评估帕瑞昔布钠对瑞芬太尼诱发痛觉过敏的影响。第三部分探讨右美托咪定复合应用氟比洛芬酯是否对高剂量瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏具有协同作用。第一部分丙泊酚调节高剂量瑞芬太尼诱发痛觉过敏作用的观察目的观察丙泊酚-瑞芬太尼麻醉与七氟烷-瑞芬太尼麻醉对不同剂量瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的影响。方法选择90例年龄在20～60岁、ASAⅠ-Ⅱ级的腹腔镜胆囊切除手术(LC)患者,随机分为七氟烷和高剂量瑞芬太尼组(SH组)、七氟烷和低剂量瑞芬太尼组(SL组)以及丙泊酚和高剂量瑞芬太尼组(PH组)。入室后常规监测生命征,术中监测麻醉气体浓度及麻醉深度(BIS)。麻醉诱导：静脉给予咪达唑仑2-3mg后,SH组和SL组均以七氟烷复合瑞芬太尼(2μg·kg-1)诱导；PH组以丙泊酚复合瑞芬太尼诱导。麻醉维持：SH组为七氟烷和瑞芬太尼0.3μg·kg-1·min-1, SL组为七氟烷和瑞芬太尼0.1μ·kg-1·min-1, PH组为丙泊酚和瑞芬太尼0.3μ·kg-1·min-1三组根据BIS值和血液动力学指标来相应调整七氟烷和丙泊酚的用量。术中维持呼气末二氧化碳(PetCO2)值于30～40mmHg, BIS值在40-60。手术结束时立即接PCIA泵,镇痛药的配方为舒芬太尼150gg和格拉司琼10mg加生理盐水配置成150mL。PCIA参数设置：无背景剂量,首次剂量5mL,PCIA剂量3mL,锁定时间15min。术毕患者转移到麻醉后监护室(PACU)进一步观察。应用电子痛阈测量仪(EVF)对患者切口周围(脐周)的机械痛阈分别在术前、术后6h和术后24h进行测量。记录瑞芬太尼总量、首次镇痛泵按压时间、术后舒芬太尼消耗总量、苏醒时间和拔管时间。观察患者术后30min、2h、6h、12h和24h的VAS评分。记录术中低血压、心动过缓、术后寒战和恶心呕吐等不良反应。采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析,计量资料采用均数±标准差(；±s)或中位数(四分位间距)表示,计数资料采用率表示。一般资料、手术相关参数和首次镇痛泵按压时间采用单因素方差分析；其余不同时间点的记录数据采用重复测量方差分析；相关并发症分析采用卡方检验或Fisher精确概率法。P0.05为差别有统计学意义。结果各组间年龄、体质指数、麻醉和手术时间、苏醒时间和拔管时间的差异均无统计学意义(P0.05)。与SL组比较,SH组患者的术后6h、24h的脐周机械痛阈明显降低(P0.05),术后30min、2h及6h切口疼痛程度(VAS评分)明显增高(P0.05)；与SH组比较,PH组患者的术后6h、24h的脐周机械痛阈值明显增高(P0.05),术后30min、2h及6h切口疼痛程度明显降低(P0.05),但PH组与SL组比较,无明显差异(P0.05)。术后6h、24h的脐周机械痛阈值与术后6h、术后24h VAS评分的相关性的分析比较,相关系数(r)分别为-0.236和0.187,P值均0.05,未发现明显相关性。PH组和SL组患者术后首次按压镇痛泵的时间明显晚于SH组(P0.05)；PH组和SL组患者舒芬太尼消耗总量明显低于SH组(P0.05)。心动过缓和术后寒战发生率PH组和SH组明显高于SL组(P0.05)。结论高剂量瑞芬太尼(0.3μ·kg-1·min-1)输注复合七氟烷麻醉可导致瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏,丙泊酚复合瑞芬太尼静脉麻醉可减轻因高剂量瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏。第二部分帕瑞昔布钠抑制瑞芬太尼复合七氟烷麻醉诱发痛觉过敏目的通过观察患者的术后机械痛阈值、痛觉过敏的范围、VAS评分以及舒芬太尼的消耗量和血清学指标(前列腺素E2和血浆IL-1β和IL-6),评估帕瑞昔布钠对高剂量瑞芬太尼复合七氟烷麻醉诱发术后痛觉过敏的影响。方法选择60例年龄在35-59岁、ASA Ⅰ-Ⅱ级的诊断为子宫肌瘤经腹部横切口子宫切除术患者,随机分为对照组(C组)和帕瑞昔布钠组(P组)。P组在麻醉前30 min静脉注射帕瑞昔布钠40 mg,C组注射生理盐水。两组均在静脉注射咪达唑仑后应用七氟烷和瑞芬太尼(2μ·kg-1)诱导,静脉注射顺阿曲库铵后置入喉罩,均静脉输入瑞芬太尼0.3μ·kg-1·min-1复合吸入七氟烷维持麻醉,术中间断静脉注射顺阿曲库铵维持肌松。通过调节七氟烷浓度维持BIS值在40-60范围以及血液动力学稳定。手术结束时所有患者连接PCIA镇痛泵,配置药物为舒芬太尼300μg和格拉司琼15mg,用生理盐水配置成150mL。参数设置：背景剂量2mL/h,PCIA量每次2mL,锁定时间15min。应用EVF测量仪对患者左侧前臂皮肤及腹部切口周围的机械痛阈分别在术前、术后2h、24h以及48h进行测量,并测量术后24h和48h切口周围的痛觉过敏范围。记录患者瑞芬太尼及丙泊酚使用总量、首次镇痛泵按压时间及术后舒芬太尼消耗量,并观察术后患者的静息时VAS评分和运动时VAS评分。测定手术前后血浆前列腺素E2、IL-1β和IL-6的含量。采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析,计量资料采用均数±标准差(x±s)或中位数(四分位间距)表示,计数资料采用率表示。年龄、体重、麻醉时间、手术时间、首次镇痛泵按压时间及苏醒时间和喉罩拔除时间采用两组独立样本的t检验；两组的机械痛阈值、VAS评分、术后舒芬太尼消耗量、血浆PGE2、IL-1β和IL-6含量等数据,组间采用独立样本的t检验,组内采用重复测量方差分析；相关并发症如术中低血压、心动过缓、术后恶心呕吐以及寒战等采用卡方检验或Fisher精确概率法。P0.05为差别有统计学意义。结果与C组比较,P组在术后2h、24h及48h的切口周围的机械痛阈值增加和术后24h及48h痛觉过敏程度降低(P0.05)；术后2h的左侧前臂皮肤机械痛阈值有统计学意义的降低(P0.05)；术后30 min、2h、6h和48h时静态VAS评分降低(P值均0.05)以及术后48h的各时间点动态VAS评分均降低(P值均0.05)；术后24h的舒芬太尼的消耗量降低(P0.05)。两组患者术后6h和24h的血浆PE2、IL-6含量均比术前增加；与C组比较,P组术后6h和24h的血浆PE2和IL-6含量明显降低。而IL-1β在术前以及术后的血浆水平均较低,低于所测定的下限5pg/ml。结论麻醉前应用帕瑞昔布钠可抑制瑞芬太尼复合七氟烷麻醉诱发术后痛觉过敏,其机制可能通过减少前列腺素E2的合成,抑制脊髓后角神经细胞释放兴奋性谷氨酸,抑制NMDA受体的激活,从而达到术后镇痛和抗过敏的效果。第三部分右美托咪定复合氟比洛芬酯对瑞芬太尼诱发痛觉过敏的影响目的探讨右美托咪定以及复合氟比洛芬酯对高剂量瑞芬太尼诱发痛觉过敏的影响。方法选择86例37-59岁、ASAⅠ-Ⅱ级择期行腹腔镜辅助下阴式子宫切除术(LAVH)的子宫肌瘤患者,随机分为三组：高剂量瑞芬太尼组(H组)、高剂量瑞芬太尼和右美托咪定组(HD组)和高剂量瑞芬太尼、右美托咪定和氟比洛芬酯组(HDF组)。麻醉诱导前15 min, HD组给予右美托咪定持续输注(初始剂量为0.5μg·kg-1在10 min内输入,随后以0.6μg·kg-1·h-1连续输注)和HDF组除了与HD组给予相同右美托咪定输注外,在麻醉诱导前10分钟复合静脉给予氟比洛芬酯(1.5mg·kg-1);而H组作为对照组麻醉诱导前未给药。麻醉诱导方法：静脉注射咪达唑仑3mg后,以七氟烷进行诱导,同时缓慢给予瑞芬太尼2μg·kg-1后改为0.3μg·kg-1·min-1维持。三组患者均以瑞芬太尼静脉输注0.3μ·kg-1·min-1和七氟烷吸入维持麻醉。根据目标脑电双频指数(BIS)值(40-60)以及血液动力学的情况来调整七氟烷的浓度(使用0.3%滴定法)。手术结束时立即接PCIA泵,镇痛泵配置药物为舒芬太尼150μg和格拉司琼10mg,用生理盐水配置成150mL。参数设置：背景剂量1.5mL/h, PCIA量每次3mL,锁定时间15min。观察术后1h、6h和24h的切口周围(脐周)机械性疼痛阈值,以及术后24h切口周围(脐周)的痛觉过敏面积。评估术后视觉模拟评分(VAS)、首次镇痛泵按压时间以及术后舒芬太尼消耗量和相关不良反应等。采用SPSS 20.0统计学软件进行数据分析,计量资料采用均数±标准差(x±s)或中位数(四分位间距)表示,计数资料采用率表示。一般资料、手术麻醉相关参数和首次镇痛泵按压时间采用单因素方差分析；其余不同时间点的记录数据采用重复测量方差分析；相关并发症分析采用卡方检验或Fisher精确概率法。P0.05为差别有统计学意义。结果术后1h、6 h和24 h切口周围(脐周)的机械性疼痛阈值,H组明显低于HD组和HDF组(P0.05)；同时,与HD组比较,HDF组机械痛阈值明显增高(P0.05)。在术后24h切口周围(脐周)继发性痛觉过敏面积,H组比HD组和HDF组明显扩大(P0.05)；同时,HDF组与HD组比较,痛觉过敏面积明显减少(P0.05)。H组在术后30min、1h、6h、 12h和24h的VAS评分,与HD组和HDF组比较,有显著性增加(P0.05)。此外,在上述时间点VAS评分,HDF组与HD组比较均显著性降低(P0.05)。结论右美托咪定可有效减轻高剂量的瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏,而复合应用氟比洛芬酯对预防瑞芬太尼诱发痛觉过敏具有协同作用,特别是显著降低切口周围的痛觉过敏程度。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R614

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