常用治疗艾滋病中药制剂对HIV耐药及HAART疗效影响的探讨

发布时间：2018-04-13 08:25

本文选题：艾滋病 + 耐药　；参考：《广州中医药大学》2015年博士论文

【摘要】：随着HAART的普及,艾滋病领域新的问题和研究热点涌现,同时中医治疗艾滋病的理论和实践也在不断地发展和深入,单纯依靠中医或西药,都不能全面治疗艾滋病。中西医结合治疗艾滋病成了重要的治疗策略,也引发了一系列的思考。其中,中西医药物之间的相互作用是否会影响药物的药代和药效,是值得探索的问题。本研究在临床回顾性研究的基础上,以大鼠为模型,模拟人服用HAART,探讨艾可清对常用HAART中各个药物代谢动力学的影响,又进一步探索浓度变化与AZT肝毒性的影响。目的：1、分析服用艾滋病中药+HAART治疗组是否会影响HAART的效果,是否会增加HIV耐药的风险,对HAART副作用、并发症及合并症的影响。2、研究服用艾可清联合HAART,与单纯HAART组比较,对抗逆转录病毒药物AZT、3TC、EFV药代动力学的影响。3、探索艾可清联用AZT一段时间后,AZT肝毒性的变化及影响因素分析。方法：1、回顾性收集HIV/AIDS患者HAART的数据,单纯HAART治疗作为一组,HAART+中药制剂治疗作为另一组,数据包括性别、年龄、HIV感染途径、CD4+T细胞计数的基线数值和治疗12个月后数值、HIV病毒载量、HAART之后发生副作用、并发症、合并症的情况和例数。采用配对t检验、卡方检验、回归分析等统计学方法比较两组HAART治疗失败率、CD4+T细胞升高程度、HAART副作用、合并症和并发症以及HIV耐药位点和程度,分析联合使用中药组对HAART疗效及HIV耐药的影响,P0.05为差异有统计学意义。2、用高效液相-液质联用法检测血浆中抗逆转录病毒药物AZT、3TC、EFV的浓度。用替米沙坦作为内标,配置不同浓度的待测物浓度,以浓度为横坐标,各药峰值与内标峰面积为纵坐标绘制标准曲线,进行线性回归运算。药代动力学实验动物为SD大鼠,灌胃给药,根据人剂量与大鼠剂量比值(1：6.3)给药,分HAART组、HAART+艾可清组,每组12只。给药前及给药后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12小时眼眶采血做浓度检测。数据用DAS2.0软件计算药代动力学参数,用配对t检验比较组间药动学参数。3、SD大鼠16只分四组：单纯HAART组、HAART+正常剂量艾可清组(常规剂量组)、HAART+3倍剂量艾可清组(3倍剂量组)、空白组。灌胃服药15天,麻醉取全血,分两管分别做AZT血浆和外周血单个核细胞内浓度,方法为高效液相-质谱联用法(同第2部分),并取肝组织,HE染色,病理检查。结果：1、共241例HIV/AIDS患者纳入观察,其中中西医组(HAART+中医药)84例,纯西医组(单纯HAART)157例。两组的性别构成、年龄、感染方式、基线CD4+T细胞水平均衡可比,两组治疗12个月后CD4+T细胞上升幅度分别为165±136个/ul、173±144个/u1(P0.05)；两组治疗12个月发生病毒学失败例数分别为2例(2.3%)、1例(0.6%)；病毒载量检出数分别为8例(9.5%)、22例(14%)；副作用分别为5(5.9%)、10(6.3%)；并发症分别为2(2.3%)、0(0%)；合并症分别为1(1.1%)、3(1.9%),各因素组间比较均P0.05；以CD4+T细胞治疗后上升≥150个/ul为标准,发现性别、感染方式、治疗分组、治疗方案、治疗后12个月的数值、治疗发生各种副作用、并发症、合并症等比较均无统计学意义(P0.05),而年龄≥50岁比较年龄50岁有统计学意义(P0.05),但是用年龄与CD4+T细胞升幅进行直线回归绘制散点图,不呈现直线趋势；以治疗12个月后HIV病毒载量测的到(HIV VL≥20拷贝/ml)为标准,发现性别、年龄、感染方式、用药方案、是否有副作用、合并、并发症均无相关性(P0.05),但是基线CD4+T细胞≤200个/u1是相关因素(OR=0.425,P=0.03)；对3例病毒学失败耐药的患者分析,其中2例是依从性相关,1例考虑为原发耐药。2、三个检测药物的标准曲线为AZT:y=0.1286 x-0.0430 (R2=0.9996)； 3TC:y=0.068 x-0.084(R2=0.997)；3)EFV:y=0.1136 x-0.1092(R2=0.9973),单纯HAART与HAART+艾可清组比较3TC、AZT、 EFV的药物半衰期、药物达峰时间、最大血药浓度、药物曲线下面积、药物清除率的参数比较没有统计学意义(P0.05),药物时间曲线上显示,服用艾可清组的AZT最大血药浓度比单纯HAART组高。3、观察到第8天,西药组大鼠死亡1只。3倍剂量组大鼠进食量和体重增加最明显。空白组血药浓度为O。分别用单因素方差分析三组细胞外浓度、细胞内浓度：三组细胞外浓度差异有统计学意义,西药组细胞外浓度比艾可清组(3倍剂量、正常剂量)均高,且差异有统计学意义,艾可清常规剂量组和3倍剂量组的细胞外AZT浓度差异无统计学意义；三组细胞内浓度比较有统计学意义,常规剂量组与3倍剂量组、西药组比较有统计学意义,3倍剂量组与西药组比较无统计学差异,说明艾可清常规剂量组的细胞内浓度低于单纯HAART组合3倍剂量艾可清组。肝组织病理显示,西药组细胞水肿普遍,常规剂量组肝组织细胞损害最轻。结论：1、(1)所用艾滋病中药没有增加HIV耐药的几率,对HAART的免疫学恢复、副作用、并发症、合并症的影响没有统计学意义；晚期启动HAART(CD4≤200个/ul)、年龄≥50岁是影响病毒学和免疫学恢复的因素；(2)依从性是治疗成功的关键,本研究3个病毒学失败的病例中,有2个是依从性相关。2、艾可清联合使用HAART,没有影响EFV的药物代谢和血药浓度,不会影响EFV的抗病毒疗效；核苷类药的AZT/3TC药代动力学参数没有受影响,艾可清没有影响血浆中AZT、3TC的浓度,联合用药组中AZT、3TC最高血药浓度Cmax比单纯HAART组高。3、艾可清与AZT联用一段后,艾可清组的血浆AZT比单纯AZT组低,肝脏组织病理显示肝损害也最轻。艾可清的使用,使得代谢后血浆AZT降低,但是代谢过程的最高血药浓度(Cmax)升高,这对艾可清联合HAART的疗效有积极意义。
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【学位授予单位】：广州中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R259

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