【摘要】：目的： 糖尿病性肾病（diabetic nephropathy,DN）是糖尿病微血管并发症之一，也是导致终末期肾病的重要原因之一。因此，积极防治糖尿病肾病的早期病变意义重大。益气养阴活血方为导师张庚良教授多年临床经验总结，起到了防治糖尿病肾病进展及保护肾脏的作用。本实验通过腹腔注射链脲佐菌素复制糖尿病大鼠模型，后给予药物干预，观察益气养阴活血方对糖尿病大鼠的血糖、肾功能、血脂、血浆内皮素-1、24小时尿微量白蛋白排泄率、尿内皮素-1排泄量、肾脏组织病理形态学、肾重/体重值以及肾脏组织中内皮素-1表达的影响，初步研究本方对肾脏的保护作用。 方法： 选用清洁级健康雄性Wistar大鼠，体重约230-250g，共60只，普通饲料适应性喂养1周，正常对照组（N）随机选出12只组成，其余48只大鼠用于复制糖尿病模型。按照55mg/kg体重计算，单次腹腔注射1%的链脲佐菌素枸橼酸缓冲液（缓冲液浓度为0.1mmol/L，pH为4.5），正常对照组给予相同体积的1%柠檬酸缓冲液单次腹腔注射。72小时后，采大鼠尾静脉血，测血糖值≥16.7mmol/L，并同时大鼠的饮水量及尿量明显增多，确定造模成功。 将造模成功的48只大鼠随机分为模型对照组（M）、中药益气养阴活血方组（简称中药组，H）、西药厄贝沙坦组（简称西药组，W）、益气养阴活血方联合厄贝沙坦组（简称联合组，H+W），每组为12只。造模成功一周后，各组给予药剂量按照成人剂量的10倍灌胃。益气养阴活血方组给予本方每日10ml/kg（相当于生药32.5g/kg）体重灌胃，厄贝沙坦组给予厄贝沙坦片混悬液（阿拉伯树胶制为混悬液），每日10ml/kg（相当于原药2.5mg/ml）体重灌胃，每日一次。联合组每日上午给予同等剂量的中药灌胃，每日下午给予同等剂量的厄贝沙坦灌胃。正常对照组和模型组给予每日同等体积的生理盐水灌胃。用代谢笼收集24小时尿液，测24小时尿白蛋白排泄率和尿内皮素-1的含量。给药8周末，禁食不禁水12小时，2%的戊巴比妥钠20mg/kg体重腹腔注射麻醉，，取股动脉血，检测各组大鼠血糖、肾功能、血脂、血浆内皮素-1，取双肾制作标本，用于光镜下观察肾组织病理形态学变化，免疫组化测定肾内皮素-1的表达情况。 结果： 1一般情况 正常对照组的大鼠饮食、饮水以及尿量均正常，体重有明显增长，毛色光泽，精神状态良好，活动自如。模型组的大鼠均出现多饮、多食、多尿、消瘦、精神状态不佳、毛色泛黄，活动减少。一部分大鼠随着实验的进展，出现了一系列糖尿病并发症，感染、四肢水肿等。三个治疗组大鼠的一般情况较模型组有一定的改善。模型组、厄贝沙坦组、益气养阴活血方组、联合组最终死亡大鼠数量分别为1只、1只、1只、1只，分析主要的死亡原因是灌胃不当，或者是互相撕咬而致死亡。 2血糖变化 模型组、益气养阴活血方组、厄贝沙坦组、联合组大鼠血糖均明显高于正常组，有显著性差异（P㩳0.05）；益气养阴活血方组和联合组有一定的降糖作用，与模型组比较血糖明显下降，有显著性差异（P㩳0.05）；厄贝沙坦组与模型组比较降糖效果无显著性差异(P㧐0.05）。 3血浆内皮素-1及24小时尿内皮素-1排泄量变化 模型组、益气养阴活血方组、厄贝沙坦组、联合组大鼠血浆内皮素-1均明显高于正常组，有显著性差异（P㩳0.05）；益气养阴活血方组和联合组可以降低血浆内皮素-1的含量，与模型组比较内皮素-1含量明显下降，有显著性差异（P㩳0.05）；厄贝沙坦组与模型组比较无显著性差异(P㧐0.05）。 模型组、益气养阴活血方组、厄贝沙坦组、联合组大鼠24小时尿内皮素-1排泄量均明显高于正常组，有显著性差异（P㩳0.05）；益气养阴活血方组和联合组可以降低24小时尿内皮素-1的排泄量，与模型组比较内皮素-1明显下降，有显著性差异（P㩳0.05）；厄贝沙坦组与模型组比较无显著性差异(P㧐0.05）。 4肾脏肥大指数的变化 模型组、益气养阴活血方组、厄贝沙坦组、联合组大鼠的肾脏肥大指数均高于正常组，有显著性差异（P㩳0.05）；与模型组相比较，三个治疗组的大鼠的肾脏肥大指数降低，有显著性差异（P㩳0.05）；与益气养阴活血方组和厄贝沙坦组比较，联合组大鼠的肾脏肥大指数降低，有显著性差异（P㩳0.05）。 5肾功能变化及24小时尿白蛋白排泄率的变化 模型组、益气养阴活血方组、厄贝沙坦组、联合组大鼠的尿素氮、肌酐明显高于正常组，有显著性差异（P㩳0.05）；与模型组比较，三个治疗组的大鼠的尿素氮、肌酐均降低，有显著性差异（P㩳0.05）；与益气养阴活血方组和厄贝沙坦组比较，联合组大鼠的尿素氮、肌酐降低，有显著性差异（P㩳0.05）。 模型组的24小时尿白蛋白排泄率，与正常对照组比较明显升高，有显著性差异（P㩳0.05）；三个治疗组的大鼠24小时尿蛋白排泄率与模型组比较，有显著性差异（P㩳0.05）；与益气养阴活血方组和厄贝沙坦组比较，联合组大鼠的24小时尿蛋白排泄率降低，有显著性差异（P㩳0.05）。 6血脂变化 与正常对照组比较，模型组、益气养阴活血方组、厄贝沙坦组、联合组大鼠的血脂明显升高，有显著性差异（P㩳0.05）；益气养阴活血方组与联合组有一定的降脂作用，与模型组比较，有显著性差异（P㩳0.05）；而厄贝沙坦组与模型组比较无显著性差异(P㧐0.05）。 7肾脏组织病理形态学的影响 正常对照组肾小球结构清晰完整，未见肾小球体积增大，未见肾小球毛细血管基底膜、系膜、基质异常改变；模型组肾组织结构紊乱，细胞核增多，肾小球体积明显增大，系膜区增宽。三个治疗组与模型组比较，有不同程度的减轻，以联合组最为明显。 8肾脏内皮素-1表达的影响 ET-1抗原免疫组化学染色显示棕黄色，正常组肾组织肾小球及肾小管上皮细胞有很弱的表达。模型组肾组织肾小球内皮细胞和肾小管上皮细胞的ET-1显示强阳性表达，明显高于正常组。三个治疗组与模型组比较，表达有不程度的下降（P㩳0.05），尤其是联合组与单一药组比较，下降更为明显。 结论: 1益气养阴活血方可以降低糖尿病大鼠尿微量白蛋白的排泄，同时降低尿素氮、肌酐值，延缓大鼠糖尿病肾病的进程，从而起到保护肾脏的作用。 2益气养阴活血方有一定降血糖作用，通过降低血糖起到保护肾脏的作用。 3益气养阴活血方能够抑制糖尿病大鼠肾脏ET-1的表达，降低血浆、尿内皮素-1的含量，保护肾脏的结构和功能，为中医药治疗糖尿病肾病提供新思路。
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【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R259;R277.5
【参考文献】
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