鼻腔胰岛素改善丙泊酚所致认知功能障碍作用机制研究

发布时间：2020-06-14 17:16

【摘要】：研究背景:术后认知功能障碍(Postoperative cognitive dysfunction,POCD)为麻醉和手术后以记忆力下降为主的一系列并发症。老年性POCD是阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)主要风险因素之一。动物实验表明,动物麻醉后其认知功能受损且脑内tau蛋白磷酸化水平明显增加。而通过鼻腔滴入胰岛素进行预防,可以有效改善这种认知功能障碍和减少tau蛋白过度磷酸化,但具体机制尚未阐明。目的:探究鼻腔滴入胰岛素改善由麻醉引起的老年小鼠的认知功能障碍的具体机制。方法:本研究以C57BL/6老年小鼠(17?18月龄)作为研究对象,连续5天腹腔注射丙泊酚(160 mg/kg)以构建POCD模型,于麻醉前一周开始鼻腔滴入胰岛素(1.75 U),至麻醉结束为预防组,至麻醉后第15天为预防治疗组。应用新事物识别实验以及条件恐惧实验,检测各组小鼠认知功能变化。采用免疫印迹技术检测小鼠前额叶皮层和海马中突触相关蛋白syp、syt及PSD95、NR2A的水平;应用免疫组织荧光技术检测海马齿状回中微管相关蛋白的水平。应用免疫印迹技术检测老年小鼠前额叶皮层和海马中tau蛋白磷酸化水平及tau蛋白磷酸化相关的激酶,糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)及其磷酸化(p-Ser9)的水平。应用免疫印迹技术,检测老年小鼠前额叶皮层和海马内胰岛素信号通路中相关蛋白的表达情况,包括胰岛素受体(IRβ),胰岛素受体底物-1(IRS-1),胰岛素样生长因子受体β-1(IGF-1Rβ),c-Jun N-末端激酶(JNK),磷脂酰肌醇-3(PI3K)的调节亚基(p85),磷脂酰肌醇-3依赖的蛋白激酶-1(PDK1),蛋白激酶B(AKT)及这些蛋白特定位点的磷酸化所代表的活性形式。为进一步探究胰岛素改善麻醉所致的记忆障碍的机制,本研究使用尼氏染色检测小鼠海马各个脑区的神经元数目。结果:1.鼻腔滴入胰岛素可以预防麻醉引起的老年小鼠的认知功能障碍。2.鼻腔滴入胰岛素可以挽救麻醉引起的老年小鼠突触蛋白丢失和树突损伤。3.鼻腔滴入胰岛素可通过抑制GSK-3β活性降低麻醉诱导的老年小鼠的tau蛋白过度磷酸化。4.鼻腔滴入胰岛素可以拮抗麻醉造成的老年小鼠PI3K/PDK1/AKT信号通路的下调。5.麻醉不会导致老年小鼠海马神经元的丢失。结论:胰岛素可能通过上调PI3K/PDK1/AKT信号通路,增加GSK-3β在丝氨酸9位的磷酸化,从而抑制GSK-3β的活性,对抗麻醉诱导的老年小鼠tau蛋白过度磷酸化以及突触蛋白的丢失,改善麻醉造成的认知功能障碍。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R749.16

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本文编号：2713106