非侵入性治疗方式对动脉瘤壁退行性改变影响的基础研究

发布时间：2020-11-11 04:18

　　 背景:颅内动脉瘤(cerebral aneurysms,CAs)破裂是蛛网膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)的主要原因,其致残率、致死率极高。目前未破裂CAs的主要治疗手段是显微手术夹闭和/或血管内栓塞。目前临床上尚没有安全有效的非侵入性治疗药物。最近的研究表明内皮功能障碍或损伤,及巨噬细胞介导的慢性炎症在CAs形成和进展破裂过程中发挥着重要作用。我们前期临床研究表明,内皮祖细胞(endothelial progenitor cells,EPCs)循环水平下降和功能受损与CAs的形成密切相关。基于此,我们猜测调控血管炎症和受损的循环EPCs水平可能会对CAs进展起到一定的保护作用。目的:(1)探讨阿司匹林(aspirin)对动脉瘤性血管重塑退化的影响,并阐明其可能的作用机制。(2)探讨静脉移植脐血源性内皮集落形成细胞(endothelial colony-forming cells,ECFCs)对动脉瘤性血管重塑退化的影响,并阐明其可能的作用机制。方法:(1)7周龄雄性Sprague–Dawley(SD)大鼠(n=20/组)随机分为正常大鼠组,CA组和CA+aspirin组。采用无创鼠尾血压检测法检测大鼠在未麻醉状态下的血压值。深麻醉成功后,取血检测循环CD34+CD133+EPCs水平、血小板凝集率和血小板计数。剥离右侧大脑前动脉/嗅动脉(right anterior cerebral artery/olfactory artery,ACA/OA)分叉部血管,行Verhoeff Van Gieson染色对CAs形态学表现进行评估。行免疫组织化学染色评估瘤壁内CD68+巨噬细胞的浸润情况。行RT-PCR检测瘤壁内MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1和VCAM-1的表达水平。(2)7周龄雄性SD大鼠(n=30/组)随机分为正常大鼠组,CA+saline组和CA+ECFCs移植组。血压值和右侧ACA/OA分叉部血管形态学表现按照方法(1)中描述进行评估。行免疫组织化学染色评估瘤壁内CD68+巨噬细胞浸润和平滑肌细胞(smooth muscle cells,SMCs)凋亡情况。行RT-PCR检测瘤壁内MMP-2,MMP-9,TIMP-1,NF-κB,MCP-1,VCAM-1,e NOS,Bcl-2和i NOS的表达水平。结果:(1)CAs诱导术后2个月,ACA/OA分叉处表现出动脉瘤性血管壁退行性改变,主要表现为内弹力层(internal elastic lamia,IEL)退化崩解断裂、管壁中层变薄、瘤腔变大向外侧膨出,aspirin干预治疗抑制了以上这些血管壁退行性改变,而没有对手术诱导的高血压值产生影响。aspirin促使EPCs动员入外周血,使受损的CD34+CD133+EPCs循环水平恢复接近正常水平。Aspirin降低了血小板凝集率,但并没有改变血小板的数量。Aspirin下调了炎症因子NF-κB、MCP-1和VCAM-1表达水平。Aspirin抑制了CD68+巨噬细胞向血管壁的入侵,同时伴随着MMP-2和MMP-9表达下调和TIMP表达上调。(2)与CA+saline组大鼠相比,CA+ECFCs移植组大鼠右侧ACA/OA分叉处血管壁动脉瘤性退行性改变显著减轻,主要表现为IEL退化崩解断裂、管壁中层变薄及瘤腔变大向外侧膨出程度减轻,而手术诱导的高血压值没有产生任何变化。ECFCs移植下调了炎症因子NF-κB和VCAM-1的表达水平,上调了e NOS m RNA的表达水平,但并有改变MCP-1的表达水平,同时伴随着CD68+巨噬细胞瘤壁浸润程度的下降。ECFCs移植通过下调MMP-2和MMP-9的表达并上调TIMP表达,抑制了MMPs介导的血管壁破坏作用。而且ECFCs移植还颠覆了Bcl-2的表达下调和i NOS的表达上调,同时还减少了SMCs凋亡。结论:(1)本部分研究结果表明,aspirin通过动员EPCs,减弱巨噬细胞介导的慢性血管炎症和动脉壁重塑对动脉瘤性血管壁退行性改变起到了抑制作用。(2)本部分研究结果表明,移植ECFCs通过抑制内皮细胞功能障碍、巨噬细胞介导的慢性血管炎症和过度SMCs凋亡,延缓了动脉瘤性血管壁退行性改变,起到了血管保护作用。(3)总的来说,aspirin和移植ECFCs作为非侵入性治疗手段,有可能成为未破裂CAs手术治疗方式之外的一种可靠补充。
【学位单位】：天津医科大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2015
【中图分类】：R743
【部分图文】：

炎症反应与颅内动脉瘤形成和进展的关系（引自Chalouhi,N.etal.2012[13]

内皮祖细胞参与损伤血管的修复（引自Hristov,M.etal.2003[44]

疾病状态下内皮祖细胞数量和功能受损（引自Williamson,K.etal.2012[45]
【共引文献】

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本文编号：2878733