瞬时外向钾通道开放剂NS5806对小鼠压力负荷所致的心肌肥厚的影响

发布时间：2017-05-13 23:03

  本文关键词：瞬时外向钾通道开放剂NS5806对小鼠压力负荷所致的心肌肥厚的影响，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:心肌肥厚最突出的电生理改变是心室复极化延迟致动作电位时程(APD)延长,这种电重构与心肌组织肥厚性重构的关系目前尚不清楚。瞬时外向钾电流(I_to)是动作电位早期复极化的主要外向电流,为啮齿类动物的主要复极电流成份。本实验观察瞬时外向钾通道开放剂NS5806对小鼠压力负荷所致心肌肥厚的影响,以探讨干预电重构对组织肥厚性重构的影响。方法:建立主动脉弓部分狭窄法诱导小鼠心肌肥厚模型;将小鼠随机分为假手术组(sham)、模型组(TAB);假手术组不进行狭窄,其他步骤与模型组相同。术后3周用超高分辨率小动物超声影像设备(M超)测定主动脉弓部分狭窄口的血流流速和心室壁厚度判断造模情况;将模型组没有狭窄确实的小鼠去除,随后进行随机分组:模型对照组(TAB)和给药组(NS5806),其中给药组又分为低、中、高剂量组(25,50和100 mg·kg-1)(LD、MD和HD)。腹腔注射给药4周后,利用超声心动(M超)图评价心功能变化;记录小鼠麻醉状态下的心电图;测定心脏重量指数(LVW/BW);取心脏标本进行HE染色及Masson染色;采用实时荧光定量PCR(RT-PCR)法检测心肌肥厚组织纤维化相关m RNA表达。结果:①术后3周M超检测结果显示,手术组与sham组相比较,超声心动多普勒检测主动脉弓狭窄处血流流速明显增高(P0.01),手术组较sham组相比左心室腔明显减小,室壁厚度明显增加,收缩期左室内径缩小(P均0.05或0.01),射血分数,短轴缩短率明显减小(P0.01),手术组左心室重量指数明显大于sham组(P0.01),上述结果表明,主动脉弓狭窄手术已造成病理性肥厚。②给药4周后通过M超检测结果表明NS5806能够改善心功能,一定程度上逆转心肌肥厚表现为:与TAB组相比,给药组左心室腔室增大,室壁变薄(P0.01),心肌心脏泵血功能即射血分数增加(P0.01);并且随低、中、高给药剂量的递增改善效果越显著(P均0.05或0.01)。③与sham组相比TAB组由于压力超负荷导致的心肌肥厚使在心电图上表现为QT间期延长,J点下降(P均0.05或0.01),部分动物伴有T波倒置;与TAB组相比给药组J点上升明显(P0.01),并能够观察到QT间期缩短(P0.01),并存在剂量依赖性缩短,而QRS波群和RR间期没有明显的变化,提示NS5806给药能够缩短心肌动作电位时程。④与sham组相比模型组左、右心室重量指数都有增加(P均0.05或0.01);给药治疗后,左室改善效果显著(P0.01),右室重量虽有降低的趋势但是没有显著差异,提示药物显著改善左室肥厚。⑤组织病理结果显示,HE染色:与sham组相比TAB组心肌细胞截面面积比值明显增加(P0.01);Masson染色结果显示心肌间质胶原增生明显(P0.01),NS5806治疗后TAB小鼠心肌组织间质胶原明显减少(P0.01),且心肌细胞形态大小得到改善,提示给药组心肌肥厚的病理特征得以逆转。⑥RT-PCR实验结果显示与假手术组相比模型组肥厚相关标志物ANP、β-MHC及心肌纤维化Procollagen I_的m RNA水平明显升高(P0.01),给予治疗后的中、高剂量组显著抑制上述标志物m RNA的表达(P0.01)。结论:上述实验结果表明I_to开放剂NS5806能够逆转压力超负荷导致的心肌肥厚,提示钾通道开放剂有望成为逆转心肌结构性重构的靶点。
【关键词】：电生理重构 瞬时外向钾电流 心肌肥厚 I_to开放剂 剂量依赖性
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R965
【目录】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-9
• 英文缩写9-10
• 前言10-11
• 材料与方法11-16
• 结果16-19
• 附图19-26
• 附表26-28
• 讨论28-29
• 结论29-30
• 参考文献30-32
• 综述 钾通道开放剂干预心血管病电重构的研究32-41
• 参考文献36-41
• 致谢41-42
• 个人简历42

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本文编号：363784