铋毒性的大鼠组织学研究

发布时间：2017-06-07 23:03

  本文关键词：铋毒性的大鼠组织学研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：背景目前含铋类药物如枸橼酸铋钾、果胶铋等广泛应用于胃炎、胃及十二指肠溃疡、Hp的根除治疗中,马斯特里赫特Ⅳ共识推荐在克拉霉素高耐药且有条件的地区含铋剂四联疗法作为一线根除幽门螺旋杆菌方案。但是由于铋剂在我国为非处方药且价格相对低廉,许多基层医院将铋剂做为胃黏膜保护剂而长期使用,这极容易导致人体内过量铋蓄积而产生神经系统中毒症状或肾衰竭。既往研究显示,服用正常剂量及正规疗程的铋剂,铋在体内极少蓄积,停药4-6周后基本排除干净,很少引起毒副作用,但如果超剂量或长时间应用铋剂,则引起锥体外系损伤或肾衰竭的风险就大大增加,所以对于长期或过量服用铋剂的患者,临床医师应注意大量蓄积在体内的铋所诱发的毒性反应。在含铋剂的根除Hp四联方案中抑酸药与铋剂同时存在,但我国建国以来各版本的药典上均指出：PPI不宜与铋剂同时服用,会引起铋的吸收增多。鉴于以上几点问题,我们设计了以下随机对照动物实验,以期了解铋在相关组织中的状况。目的1、研究大鼠连续应用2周、4周不同浓度铋剂后血清及肾、肝、脑组织中铋的蓄积量及相对应的肝功相关指标的变化及各脏器病理改变,并观察停药2周后各项检验结果有无变化。2、探讨抑酸药是否会增加铋的吸收。方法实验1)将体重230-250g的70只雄性Wistar大鼠随机分为5组,每组14只,2只为预备鼠(防止实验过程中大鼠意外死亡影响实验结果)。分为空白对照组、人体等效剂量组(40mg/kg)、低剂量组(200mg/kg)、中剂量组(500mg/kg)高剂量组(1000mg/kg)4组(括号中数值均为铋的实际含量),按各实验组用药浓度将相应量的铋剂溶解于蒸馏水中,每日上午10点灌胃1次,大鼠每次灌药量依据8ml/kg算得,空白组予以等量蒸馏水灌胃。2周后麻醉处死各组4只大鼠,获得血清2份,一份送检测铋浓度,另一份送检测肝功(Y-GT、ALP、ALT、AST)。4周后麻醉处死每组4只大鼠,血清送检项目同2周,并取大鼠肝、脑、肾组织一份送检测铋浓度,一份送检病理。停药2周(即6周)时分别麻醉处死每组4只大鼠,每只大鼠的检测项目除病理外同2周时。实验2)将体重232-250g的10只雄性Wistar大鼠随机分为2组。分别给予40mg/kg(换算成实际铋含量计量)枸橼酸铋钾和40mg/kg枸橼酸铋钾+埃索美拉唑镁肠溶片3.6mg/kg,按2组不同用药将相应量药物溶解于蒸馏水中,大鼠每次灌药量依据8ml/kg算得,每天上午11点灌胃一次,连续2周后麻醉处死各组全部大鼠后获得血清送检测铋浓度。结果1、实验1)结果：1.1 血清铋浓度：用药2周后,空白对照组、人体等效剂量组、低剂量组三组间两两比较差异无统计学意义(P0.05),低剂量组、中剂量组、高剂量组间差异有统计学意义(P0.05)。4周时,5组间差异均无统计学意义(P0.05)。停药2周后各组浓度值均快速降低,低剂量组与人体等效剂量组之间差异无统计学意义(P0.05),低剂量组、中剂量组、高剂量组3组之间差异有统计学意义(P0.05)。具体数据见表1、2。1.2 肾、脑、肝组织铋浓度：用药28d时,500mg/kg、200mg/kg和40mg/kg三组之间肾、肝组织中铋浓度差异具有统计学意义(P0.05),而500mg/kg与1000mg/kg组间差异无统计学意义(P0.05)。停药14d后,各剂量组浓度均大幅降低,低剂量组、中剂量组、高剂量组三组间肾脏、肝脏铋浓度差异无统计学意义(P0.05)。28d时各组脑铋浓度比较：低剂量组、中剂量组和人体等效剂量组三组之间两两比较差异具有统计学意义(P0.05)。中剂量组、高剂量组2组间差异无统计学意义(P0.05)。停药2周后各组脑组织铋浓度均显著降低。中剂量组、高剂量组、低剂量组三组间差异有统计学意义(P0.05),且数值均高于人体等效剂量组。具体数据见表3-8。1.3肝功变化：一、γγ,-谷氨酰基转移酶)用药2周时大鼠血清中γ,-谷氨酰基转移酶值空白组与40mg/kg组间差异无统计学意义(P0.05),40mg/kg组、200mg/kg组、500mg/kg组三组间两两比较差异具有统计学意义(P0.05),500mg/kg组与1000mg/kg组间差异无统计学意义(P0.05)。用药4周时大鼠血清中Y-谷氨酰基转移酶值40mg/kg组、200mg/kg组较2周时差异有统计学意义(P0.05),500mg/kg组、1000mg/kg组较2周时差异无统计学意义(P0.05)。停药2周后大鼠血清中Y-谷氨酰基转移酶值40mg/kg组、200mg/kg组、500mg/kg组、1000mg/kg组均显著降低,与空白组数值比较差异不显著(P0.05)。具体数据见表9。二、碱性磷酸酶)用药2周、4周及停药后2周各组碱性磷酸酶值差异均无统计学意义(P值均大于0.05)。具体数据见表9。三、丙氨酸氨基转移酶)大鼠在应用铋剂2周、4周及停药后2周,40mg/kg、 200mg/kg及500mg/kg组各组间及与空白组之间两两比较差异均无统计学意义(P0.05),1000mg/kg组在用药4周时丙氨酸氨基转移酶值较用药2周时及空白组数值差异具有统计学意义(P0.05),停药2周后较4周时数值差异具有统计学意义(P0.05),较空白组数值差异无统计学意义(P0.05)。具体数据见表10。四、天冬氨酸氨基转移酶)大鼠在应用铋剂2周、4周及停药后2周,40mg/kg、 200mg/kg组各组间及与空白组之间两两比较差异均无统计学意义(P0.05)500mg/kg、1000mg/kg组在用药2周及4周时丙氨酸氨基转移酶值较空白组数值差异具有统计学意义(P0.05),但中剂量组、高剂量组两组间丙氨酸氨基转移酶值差异不显著(P0.05),500mg/kg组用药2周、4周时丙氨酸氨基转移酶值差异无统计学意义(P0.05),1000mg/kg组用药2周、4周时丙氨酸氨基转移酶值差异无统计学意义(P0.05)。停药2周后中剂量组、高剂量组数值较用药2周、4周差异显著(P0.05),较空白组数值差异均无统计学意义(P0.05)。具体数据见表10。1.4 肾、脑、肝组织的病理变化：4周时仅1000mg/kg组大鼠的肝组织见退行性病变,肾组织出现部分肾小球充血改变,脑组织未见明显病理改变。余剂量组各脏器均未见明显病理损伤改变。2、实验2)结果：加用抑酸药组较单用铋剂组血铋浓度明显升高且具有统计学意义(P0.01)。结论1、服用铋剂后重金属铋元素会吸收入血,14d时,当铋剂用药量达到一定值后大鼠血清铋浓度才会出现升高,且在一定剂量范围内与用药量呈正相关关系。28d时血铋浓度达到峰值。停药14d后血清铋浓度迅速降低,一定用药剂量内可降至正常水平,超过该剂量恢复至正常水平则需要更长时间。2、铋元素吸收入血后在肝、肾、脑组织中沉积,且蓄积量随着给药剂量和时间的增加而增加,4周时达到峰值。铋剂达到一定药物浓度后才会引起Y-谷氨酰基转移酶数值变化,且在一定浓度范围内随用药剂量的增加而增加,超过一定的药物浓度则数值不再继续升高。一定铋剂浓度范围内γ,-谷氨酰基转移酶数值随用药时间的增加而增加,超过一定的药物浓度则数值不再与用药时间呈正比例关系。血清γ,-谷氨酰基转移酶值在实验铋剂浓度范围内停药2周后可基本恢复正常。在实验用铋剂浓度及时间范围内不会引起大鼠血清碱性磷酸酶数值变化。大鼠在服用1000mg/kg铋剂4周后丙氨酸氨基转移酶出现增高,停药2周后血清丙氨酸氨基转移酶下降至正常水平。大鼠在服用500mg/kg、1000mg/kg铋剂2周后出现天冬氨酸氨基转移酶增高,但与计量及时间并未呈现正相关关系,停药2周后500mg/kg、1000mg/kg组血清天冬氨酸氨基转移酶下降至正常水平。3、铋蓄积在脏器内会使肝、肾组织产生病理损伤。4、铋剂与抑酸药合用后可大量增加铋的吸收入血。
【关键词】：铋 毒副作用 抑酸药 病理
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R114
【目录】：

• 中英文缩略词表5-6
• 中文摘要6-10
• 英文摘要10-15
• 第一章 前言15-17
• 第二章 实验材料与方法17-20
• 1、实验材料与仪器17
• 2、用药剂量17
• 3、实验方法17-18
• 4、统计学方法18-20
• 第三章 实验结果20-29
• 第四章 讨论29-33
• 第五章 结论33-34
• 参考文献34-37
• 综述37-43
• 参考文献40-43
• 攻读硕士期间发表文章43-44
• 致谢44

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