辛二酰苯胺异羟肟酸在2型糖尿病削弱舒芬太尼后处理心肌保护效果中的作用

发布时间：2017-08-03 09:12

  本文关键词：辛二酰苯胺异羟肟酸在2型糖尿病削弱舒芬太尼后处理心肌保护效果中的作用

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【摘要】：目的2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM)是一种以胰岛抵抗和胰岛素分泌不足为特点的全身性代谢紊乱疾病,其患者发生心血管事件的可能性较常人显著提高。心脏的心肌缺血再灌注损伤(Myocardial Ischemia reperfusion injury,MIRI)是指已有心肌缺血的部位发生再灌注时,产生更加严重的心肌损伤现象。舒芬太尼是一种对μ受体高度选择的阿片类激动剂,使用舒芬太尼后处理可通过影响磷酸化糖原合成激酶3β(Glycogen synthase kinase 3β,GSK3β)的表达水平有效减轻缺血再灌注对心肌的损伤作用,但舒芬太尼后处理对2型糖尿病再灌注心肌的保护作用则大幅削弱。有报道指出,在分子水平,通过使用组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸(Suberoylanilide hydroxamic acid,SAHA)调节组蛋白乙酰化与去乙酰化修饰可有效影响糖代谢。langendorff离体灌注模型是利用离体心脏通过体外灌注,在排除神经体液干扰的情况下对心脏生理进行研究,而且具备了良好的稳定性、可重复性、廉价、操作简单等诸多优点。本研究将采用langendorff离体心脏灌注模型进行观察并探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂辛二酰苯胺异羟肟酸在2型糖尿病因素削弱舒芬太尼后处理心肌保护中的作用。方法使用清洁级雄性SD大鼠,体重250~300g,以随机数字表法将大鼠分成5组(n=6),分别为缺血再灌注组(IR组)、1nmol/l舒芬太尼后处理组(1SP组)、3nmol/l舒芬太尼后处理组(3SP组)、10nmol/l舒芬太尼后处理组(10SP组)、30nmol/l舒芬太尼后处理组(30SP组),探讨离体灌注模型下舒芬太尼后处理最佳剂量。大鼠经麻醉后取下心脏置于langendorff离体灌注模型中依次接受30min平衡灌注、30min无灌注、舒芬太尼后处理再灌注15min、再灌注105min,并在以下时间段记录左室发展压(Left ventricular developed pressure,LVDP),心率(Heart rate,HR)、左室内压最大上升速率(+dp/dtmax)、左室内压最大下降速率-dp/dtmax:平衡灌注期末,再灌注开始后30min、60min、120min。根据实验结果选择舒芬太尼后处理最佳剂量用于后续实验。使用清洁级雄性SD大鼠,体重250~300g,分成糖尿病组(DM组)和非糖尿病组(NDM组),每组再以随机数字表法将大鼠分成5组(n=8),分别是:假手术组(SHAME组)、缺血再灌注组(IR组)、舒芬太尼后处理组(SP组)、SAHA预处理组(SA组)、SAHA预处理+舒芬太尼后处理组(SASP组)。糖尿病各组使用高脂饲料喂养4周后,采用腹腔注射链脲佐菌素35 mg/kg的方法制备2型糖尿病模型,再高脂饲料喂养4周;非糖尿病组普食喂养4周后,进行腹腔注射50 mg/kg枸橼酸钠,再行普食喂养4周。NDM-S组和DM-S组进行180min持续灌注。其余各组接受平衡灌注30min,其后停止灌注30min,再灌注120min。NDM-SP组、NDM-SASP组、DM-SP组、DM-SASP组在再灌注起始时分别接受含舒芬太尼K-H液灌注15min。试验完毕每组随机取4只大鼠心脏计算左心室面积(Left ventricular size,LV)、梗死区面积(Infarct size,IS)、IS/LV比值。每组剩余4只大鼠心脏取心尖部组织,采用Western blot法检测磷酸化GSK3β的表达水平。结果舒芬太尼后处理组10SP组、30s SP组的LVDP在再灌注30min、120min高于IR组(P0.05)。再灌注开始后30min时刻10SP组+dp/dtmax,-dp/dtmax高于IR组(P0.05)。30SP组HR在再灌注开始后30min、60min、120min等时刻低于IR组和10SP组(P0.05)。1SP组、3SP组、10SP组、30SP组心肌梗死面积均低于IR组(P0.05),其中10SP组、30 SP组心肌梗死面积低于1SP组、3SP组(P0.05)。在随后的试验中选择10nmol/l作为舒芬太尼后处理剂量。大鼠血糖及全身情况NDM组大鼠毛色亮泽,精神活跃;DM组大鼠毛色发黄,精神萎靡。DM组大鼠具有明显的多饮多食多尿症状,NDM组体重(288.1±22.3g)高于DM组体重(255.4±31.2g)(P0.05),实验前NDM组血糖值(6.4±1.7mmol/l)低于DM组(28.4±5.7mol/l)(P0.05)。大鼠血流动力学情况NDM组大鼠与DM组在平衡灌注30min末期血流动力学差异有统计学意义(P0.05)。NDM组中,NDM-S组、NDM-SASP组和NDM-SP组的再灌注开始后各时刻血流动力学指标相比于NDM-IR组差异有统计学意义(P0.05)。DM-SASP组再灌注开始后血流动力学指标相比于DM-IR组差异有统计学意义(P0.05)。大鼠心肌梗死面积NDM-SASP组、NDM-SP、NDM-SA组心肌梗死面积低于NDM-IR组(P0.05)。DM-SASP组心肌梗死面积低于DM-IR组与DM-SP组(P0.05)。大鼠心肌组织磷酸化GSK3β表达情况NDM-SASP组和NDM-SP组P-GSK3β/GAPDH比值高于NDM-IR组(P0.05)。DM-S组、DM-SASP组P-GSK3β/GAPDH高于DM-IR组和DM-SP组(P0.05)结论SAHA可以增加P-GSK3β的表达,从而部分恢复舒芬太尼后处理对2型糖尿病因素下心肌缺血再灌注损伤的保护效果。
【关键词】：辛二酰苯胺异羟肟酸 2型糖尿病 舒芬太尼 离体心脏灌注
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R614
【目录】：

• 缩略语表5-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-12
• 1. 引言12-14
• 2. 材料与方法14-24
• 3. 结果24-33
• 4. 讨论33-38
• 5. 结论38
• 6. 参考文献38-43
• 附录43-44
• 致谢44-45
• 综述45-51
• 参考文献50-51

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本文编号：613564