HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因与IgA肾病所致慢性肾功能衰竭的关联性研究

发布时间：2017-12-10 14:18

  本文关键词：HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因与IgA肾病所致慢性肾功能衰竭的关联性研究

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【摘要】：研究背景慢性肾功能衰竭(chronic renal failure,CRF),简称慢性肾衰,亦称为尿毒症,其病因多而复杂,是由各种原发性肾脏疾病或者继发性肾脏疾病发展到晚期的共同结果,是一组以进行性肾实质损害,肾脏明显萎缩,对其基本功能无法维持,临床上出现以代谢产物潴留,内环境严重紊乱,全身各个系统均受累为主要特点的临床综合征。严重威胁人类的身心健康,自然人群的发病率为(50-200)人/100万人,据全球相关统计显示,近年来CRF的发病率和患病率都在呈不断的上升趋势,美国的成年人(总人数2亿)CRF的患病率已高达7.6%,我国CRF的患病率也高达8%～10%。关于CRF的发病机制迄今为止仍未明确,除外目前解释CRF的肾小球高压力、高灌注、高滤过,肾小球囊内高压,肾小管高代谢及肾脏代偿性肥大等理论,肾小球和肾间质的变化：肾小球、肾小管间质细胞及肾脏浸润细胞产生的大量免疫炎性细胞因子,也参与了肾功能恶化的过程。IgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)由法国学者J.Berger和N.Hinglais于1968年首次描述和命名,又称为Berger病(Berger's disease),它不是单一疾病,而是一种以IgA或IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积在肾小球系膜区及毛细血管袢为主要病理特征的原发性肾小球疾病。IgAN是肾小球源性血尿最常见的病因,是全球范围内最常见的原发性肾小球疾病,亚太地区(中国、日本、澳大利亚和东南亚等)、欧洲、北美洲该疾病分别占原发性肾小球疾病的40%～50%、20%、8%～12%,是最终导致慢性肾功能衰竭的重要原因之一。IgAN的发病机制迄今为止尚未明确,目前认为IgAN的发生与黏膜感染、免疫反应、炎症介质、遗传及环境因素综合作用等有关,且越来越多的研究证据表明IgAN具有种族、地区遗传性和家族遗传性,提示遗传因素在IgAN发病机制中起至关重要的作用,其可能是一种多基因病。近年来,随着分子生物学、分子遗传学技术的飞速发展和人类基因组计划的基本完成,国内外许多研究表明IgAN是一种多基因、多因素复杂性状的疾病。随着对肾脏疾病免疫发病机制认识的逐步深入,发现在各种肾小球疾病的发展过程中有很多免疫炎性因子的参与,诸如T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞或巨噬细胞、血小板和粒细胞等,并且研究发现这些免疫活性细胞均需要人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigens,HLA)作为免疫反应的配体与其细胞膜上的受体结合才能发挥免疫炎性反应。国外学者FRANCO C等通过对患有CRF的患者进行肾实质穿刺病理活检,结果发现肾小球系膜区有补体C4的沉积,而人类白细胞抗原基因复合体Ⅲ类基因的表达产物是补体C4,这些均说明HLA基因在肾脏病的发生、发展中起重要的作用。HLA即人类主要组织相容性复合体(MHC,major histocompatibility system),是具有多基因性与多态性的紧密连锁的基因群,位于人第六号染色体短臂6P21.31,它是人类基因组计划完成并公布的人体最复杂的免疫复合体,具有高度的多态性及种族、民族特异性,是人体重要的遗传学标志。HLA基因主要分为三类,HLA Ⅰ类分子有两条多肽链：α微球蛋白和β2微球蛋白,α链有α1、α2、α3三个功能区,α1和α2功能区决定抗原多态性,α。功能区是恒定区,HLA Ⅰ类基因包括经典区HLA-A、B、C位点,非经典区HLA-E、F、G位点等,其产物在有核细胞的表面表达,在免疫系统中起识别自我和非我的功能,具有抵抗病毒及预防肿瘤的作用；HLAⅡ类分子由α和β链组成的糖蛋白,HLA Ⅱ类基因包括经典区HLA-DR、DQ、DP位点,非经典区HLA-DN、DM、DO位点等,主要分布在B细胞、巨噬细胞及活化的T细胞表面,其编码的产物主要与抗原的处理、加工和提呈有关；HLAⅢ类基因为补体区,位于HLA Ⅰ类和HLA Ⅱ类基因之间,编码补体C2、C4A、C4B,备介素因子(Bf)和甾醇类21-羟化酶。随着研究的不断深入,HLA基因在人体生理、病理机制中的重大作用越来越多的得到证明,研究发现它不仅与移植排斥、免疫应答的遗传调控以及免疫细胞的相互识别和限制等方面有关,而且亦与许多疾病尤其是自身免疫性疾病有关联。近些年来,国内外一些器官移植中心对HLA基因在导致各类肾脏疾病最终进展为CRF过程中所起的免疫遗传作用做了大量研究,并提出了可能的易感基因和保护基因。PEREZ-LUQUE等对墨西哥地区89例2型糖尿病肾病并发CRF患者的HLA基因进行研究,结果发现HLA-DR15抗原频率显著高于对照组,提示HLA-DR15可能是墨西哥地区2型糖尿病肾病患者最终并发CRF的易感基因。El-Gezawy等报道埃及地区207例不同原发病最终并发CRF患者高表达HLA-A2、HLA-B8、HLA-DRB13、HLA-DRB111,并认为易感基因的确定可能对延缓肾脏疾病向CRF方向进展以及预防移植后原发病再发方面的研究均具有重要意义。Doxiadis等对1620例IgAN终末期肾衰竭的欧洲白人患者的HLA基因多态性进行研究,结果发现HLA-B35、HLA-DR5抗原频率较健康对照组显著升高,差异有统计学意义,提示HLA-B35、HLA-DR5可能是欧洲白人IgAN患者最终并发CRF的易感基因,HLA-B7、B8、DR2、DR3可能是其保护基因。国内学者韩志明等采用PCR-SSP技术对我国南方地区汉族3911例等候肾脏移植的CRF患者的HLA-A、B、DRB1基因多态性的表达进行研究,研究发现CRF患者组的HLA-B75、DR4和DR17抗原频率比对照组中的要高,而HLA-DR8、HLA-DR9抗原频率较低,提示HLA-B75、DR4和DR17基因可能是南方地区肾脏疾病患者最终并发CRF的易感基因,而表达HLA-DR8、DR9的肾脏病患者可能不易并发CRF,并认为易感基因的确定对指导临床肾移植工作具有重要意义。吴月环对89例福建地区汉族CRF患者及344例健康对照组的HLA-DRB1位点的基因进行研究,研究发现CRF患者组的HLA-DRB1*0701、DRB1*1201/1202等位基因频率明显高于健康对照组,且差异有统计学意义,并且认为HLA-DRB1+0701、DRB1*1201/1202的等位基因可能与CRF的发病有着密切的关联,另外还推测携带HLA-DRB1*0701、DRB1*1201/1202基因的肾病患者,其预后可能会较差,容易发展成终末期肾功能衰竭。由于HLA-II类基因与免疫反应密切,大多数研究多集中在IgAN患者或CRF患者HLA-II类基因多态性研究上,对HLA高分辨等位基因表达与IgAN最终导致CRF的关联性研究报道罕见,且在研究方法上,基本上都是采用血清学分型和聚合酶链式反应连接的限制性片段长度多态性分析(poymerase chain reaction with restricted fragment length polymorphism,PCR-RFLP)、聚合酶链式反应-序列特异性引物(poymerase chain reaction sequence-specific primers, PCR-SSP)、聚合酶链反应寡核苷酸探针杂交方法(poymerase chain reaction with sequence-specific oligonucleotide probe, PCR-SSOP)、聚合酶链反应单链构象多态性分析(poymerase chain reaction with single strand conformation polymorphism, PCR-SSCP)等基因分型技术,而目前最精确的基因分型方法——聚合酶链反应-直接测序分型技术(poymerase chain reaction-sequence-based typing, PCR-SBT)应用较少。为此,本课题以IgAN最终导致CRF患者、正常健康人群为研究对象,采用目前最精确的PCR-SBT技术对因IgAN最终导致CRF患者的HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因进行分型,并与健康人群进行比较,分析各位点的等位基因频率及其差异,探讨HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因与IgAN导致CRF的易感关联性。目的探讨HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因表达与因IgA肾病(IgAN)最终导致慢性肾功能衰竭(CRF)的相关性。方法采用聚合酶链反应-直接测序分型技术(PCR-SBT)对来自于广东省三所三级甲等医院(南方医科大学附属南方医院、南方医科大学附属珠江医院、中山大学附属一院)的191例因IgAN所致CRF患者(IgAN所致CRF组)和503例健康献血者(健康对照组)进行HLA-A、B、DRB1高分辨等位基因分型,比较两组等位基因的频率,分析因IgAN所致CRF与HLA基因多态性的关系。结果 (1)IgAN所致CRF组中共表达出HLA等位基因A位点25个,B位点48个,DRB1位点32个。(2)IgAN所致CRF的患者中HLA-A*2901 (Pc=0.033, OR=10.738,95%CI(1.193,96.691)),HLA-DRB1*1106(Pc=0.0001, OR=0.969,95%CI (0.944,0.994)), HLA-DRB1*1202 (Pc=0.002,OR=1.859, 95%CI(1.259,2.745)), HLA-DRB1*1401(Pc=0.021,OR=0.984,95%CI(0.967, 0.998)), HLA-DRB 1*1602 (Pc=0.015,OR=1.915,95%CI (1.157,3.17))基因频率较健康对照组显著升高,差异均有统计学意义。结论统计学分析显示HLA-A*2901, HLA-DRB1*1106, HLA-DRB 1*1202, HLA-DRB1*1401, HLA-DRB1*1602高分辨等位基因与IgAN所致CRF呈易感关联,由此推测HLA基因多态性表达与IgAN所致CRF的发生可能有密切的遗传免疫关联性。
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R692.5

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