mTOR信号通路在肾脏病中的作用和机制的研究

发布时间：2018-10-08 11:32

【摘要】：目的新月体形成是临床上多种肾小球疾病的共同病理特点,近年来研究证实足细胞参与了细胞性新月体的形成。然而,关于足细胞参与细胞性新月体形成的机制目前还不是非常明确。mTORC1信号通路在细胞增殖过程中扮演着重要的角色。本文就足细胞中mTORC1信号通路激活参与细胞性新月体形成的可能作用机制进行研究。方法1.选择肾穿标本14例,病理诊断有新月体形成,通过免疫组织化学染色的方法,检测新月体中mTO RC1下游的蛋白p-S6、p-4EBP1及HIF1-α,并进行定量统计。2.建立足细胞Tscl特异性敲除的小鼠模型(Podo-TSc1-/-),以同窝的正常小鼠作为对照组。将小鼠分为三组：对照组、KO组及雷帕霉素治疗组,其中雷帕霉素治疗组选择7周龄的KO小鼠,1mg/kg/2天,腹腔注射。在小鼠7周龄及12周龄时处死小鼠,留取肾脏、血、尿等标本。通过PAS染色,观察肾脏新月体的形成,并对新月体的数量及新月体的类型进行定量统计；同时测定尿白蛋白、血清肌酐及尿素氮。通过免疫组化染色,观察肾脏的p-S6、 p-4EBP1、WT1、HIF1-α及CXCR4的变化。结果1.在新月体性肾小球疾病中,p-S6、p-4EBP1及HIF1-α的表达量在细胞性新月体中明显增加。2.Podo-Tscl-/-小、鼠随着周龄的增加,自发的出现了新月体,包括细胞性、纤维细胞性及纤维性新月体三种类型,同时其尿白蛋白明显增加,肾功能下降。3. Podo-Tscl-/-小、鼠细胞性新月体中,nTORC1信号通路明显激活。4.雷帕霉素治疗明显抑制了KO小鼠中mTORC1信号通路,并缓解了细胞性新月体的形成,同时改善了小鼠的尿白蛋白及肾功能。结论足细胞中mTORC1信号通路的激活促进了新月体的形成,雷帕霉素治疗可以抑制新月体的形成,雷帕霉素可能成为临床上治疗新月体相关性肾小球疾病的一种新的方法。目的肾小管细胞损伤伴随着多种肾脏疾病的发生。损伤的肾小管可以释放炎症介质,如TNF-α、MCP-1及Rantes,这些炎症介质可以介导肾脏的炎症反应,促进肾脏疾病的发生和发展。PI3K/Akt信号通路在细胞炎症介质的产生和炎症反应中扮演着重要的角色。本研究就肾小管细胞中PI3K/Akt信号通路的活化和肾小管细胞损伤及炎症之间的关系进行探讨。方法：1.构建肾小管细胞Pten敲除(tubule-Pten-/-)的小鼠模型,观察小鼠的表型及肾脏的病理改变。2.在小鼠8周龄时,给予单侧输尿管结扎术(UUO),观察UUO术后小鼠肾脏的病变。3.在体外培养的大鼠肾小管细胞系中,下调Pten的表达,观察肾小管细胞炎症介质的表达。结果：1. Tubule-Pten-/-小鼠在8周龄和24周龄时,出现了少量白蛋白尿；而在24周龄时,尿液NAG酶水平及肾脏炎症介质TNF-α、MCP-1和Rantes的表达量明显高于对照组小鼠。2.UUO术后3天和7天,tubule-Pten-/-小鼠肾小管扩张程度明显重于对照组小鼠；UUO术后7天,tubule-Pten-/-小鼠肾脏的炎症介质TNF-α、MCP-1和Rante s的表达量显著高于对照组小鼠。3.在体外培养的大鼠肾小管细胞中,下调Pten的表达导致小管细胞的炎症介质TNF-α、MCP-1和Rantes表达量上调,这种上调作用在TNF-α的作用下更加明显。结论肾小管细胞中Pten敲除导致PI3K/Akt信号通路活化、肾小管细胞炎症介质释放增加,促进了肾脏炎症的发生。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南京医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R692

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 王春梅,姜涛,周春燕;诱导心脏发生的早期信号通路[J];中国生物化学与分子生物学报;2004年05期

2 解文博;叶玲;;p38丝裂原活化蛋白激酶信号通路的部分研究方法[J];牙体牙髓牙周病学杂志;2009年10期

3 黎增辉;廖爱军;;JNK信号通路[J];国际病理科学与临床杂志;2010年03期

4 李林;;Wnt信号通路及其与骨形成的关系[J];临床和实验医学杂志;2010年20期

5 李凤贺;辛世杰;杨栋;惠林萍;杨昱;张健;段志泉;;SHH信号通路在血小板源性生长因子诱导的血管平滑肌细胞增殖中的作用研究[J];中国血管外科杂志(电子版);2010年04期

6 陈建勇;王聪;王娟;曹礼荣;;MAPK信号通路研究进展[J];中国医药科学;2011年08期

7 李宝新;李玉坤;;Wnt信号通路对骨调节研究新进展[J];国际骨科学杂志;2008年03期

8 李佳殷;林丽珠;;JNK信号通路在恶性肿瘤中的研究进展[J];实用中医内科杂志;2012年18期

9 张玉婷;刘立新;;胰岛素样生长因子结合蛋白在相关信号通路中的作用研究进展[J];中华消化病与影像杂志(电子版);2012年05期

10 席晓慧;王福文;牟艳玲;;Wnt信号通路与心血管疾病的研究进展[J];食品与药品;2014年01期

相关会议论文 前10条

1 程华;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];2011全国老年痴呆与衰老相关疾病学术会议第三届山东省神经内科医师（学术）论坛论文汇编[C];2011年

2 蒋莹;程华;张丽;艾厚喜;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];第一届全国麻醉药理专业委员会第二次学术会议论文集[C];2011年

3 蒋莹;程华;张丽;艾厚喜;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];中国成人医药教育论坛（4）[C];2011年

4 蒋莹;程华;张丽;艾厚喜;王文;;经典Wnt信号通路抑制剂[A];中国药理学会补益药药理专业委员会成立大会暨人参及补益药学术研讨会会议论文集[C];2011年

5 李艳菲;艾厚喜;孙芳玲;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路研究新进展[A];2013年中国药学大会暨第十三届中国药师周论文集[C];2013年

6 李艳菲;艾厚喜;孙芳玲;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路研究新进展[A];2013年全国老年性痴呆与相关疾病学术会议论文汇编[C];2013年

7 李艳菲;艾厚喜;孙芳玲;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路研究新进展[A];第三届中国药理学会补益药药理专业委员会学术研讨会论文集[C];2013年

8 季宇彬;胡哲清;邹翔;;MAPK信号通路及其研究进展[A];转化医学研讨会论文集[C];2010年

9 程华;孙芳玲;艾厚喜;张丽;蒋莹;王文;;Wnt信号通路与血管发生[A];全国第三次麻醉药理学术会议论文集[C];2012年

10 李林;;利用小分子探针研究经典Wnt信号通路的信号转导机制[A];中国生物化学与分子生物学会第十一次会员代表大会暨2014年全国学术会议论文集——专题报告七[C];2014年

相关重要报纸文章 前6条

1 刘海英;美发现两种细胞信号通路互动机制[N];科技日报;2009年

2 记者 刘海英;英发现细胞信号通路新“刹车”蛋白[N];科技日报;2012年

3 衣晓峰　陈英云 记者 李丽云;结肠癌发生中新的信号通路找到[N];科技日报;2009年

4 记者 许琦敏;减肥信号受控于脑中“通讯员”[N];文汇报;2008年

5 记者 刘海英;一种蛋白决定人的抗压能力[N];科技日报;2011年

6 通讯员 乔蕤琳 记者 衣晓峰 聂松义;癌症中小分子和微小核苷酸有关联[N];健康报;2012年

相关博士学位论文 前10条

1 王森;乙型肝炎病毒表面抗原抑制TLR2和TLR4信号通路的机制研究[D];复旦大学;2014年

2 尚果果;NRF2抗氧化应激信号通路的活化在糖尿病肾病中的保护作用及其机制研究[D];复旦大学;2014年

3 孙鼎琪;Akt信号通路在膀胱肿瘤的进展及化疗敏感性的实验研究[D];山东大学;2015年

4 白秀峰;新基因Gsdma3对小鼠毛囊周期及Wnt/β-catenin信号通路作用的研究[D];第三军医大学;2015年

5 张俊波;PI3K/Akt信号通路调控胞内布鲁氏菌16M存活的分子机制研究[D];石河子大学;2014年

6 成旭东;黄芪活性物质筛选及基于PKC-ERK信号通路抑制肺癌的作用机理研究[D];南京中医药大学;2015年

7 路康;STAT3信号通路介导CLL和MCL发生组蛋白去乙酰化酶抑制剂耐药的机制研究[D];山东大学;2015年

8 赵睿;Wnt信号通路在臂丛神经根性撕脱伤诱发的神经病理性痛中的作用机制研究[D];第四军医大学;2015年

9 刘海燕;Sonic hedgehog信号通路对正常角质形成细胞增殖及凋亡的影响及其分子机制[D];第四军医大学;2015年

10 祁义军;胃肠道间质瘤中Shh信号通路作用的实验研究[D];安徽医科大学;2015年

相关硕士学位论文 前10条

1 李玉娟;Hedgehog信号通路在大鼠急性胰腺炎中的作用及其对TNF-α、IL-10的影响[D];河北医科大学;2015年

2 赵玲玲;FLCN与PAT1相互作用调控mTORC1信号通路的机理研究[D];西北农林科技大学;2015年

3 程志芬;Hedgehog信号通路相关因子在TCA舌癌细胞株中的表达及其意义[D];延边大学;2013年

4 陈丹丹;Neurexin通过Gbb信号通路调控果蝇神经肌肉接头突触生长[D];东南大学;2015年

5 马会彦;胃癌中HSulf-1与Hedgehog信号通路的关系研究[D];浙江理工大学;2011年

6 胡磊;Cdc25A抑制RIG-Ⅰ介导的信号通路机制研究[D];安徽大学;2014年

7 杨鑫娜;NOTCH信号通路在慢性阻塞性肺疾病免疫失衡中的作用及机制研究[D];兰州大学;2015年

8 刘宁;酰基四氢-β-咔啉类化合物通过靶向USP15进而调控TGFβ信号通路活性的结构优化与探究[D];华东师范大学;2015年

9 杨明;TLR3/TRIF信号通路在帕金森病模型炎症反应中的作用及机制研究[D];成都医学院;2016年

10 周杰;黑米花青素通过FAK信号通路抗HER-2阳性乳腺癌转移及EMT效应的体外研究[D];成都医学院;2016年

，

本文编号：2256587