急性失代偿性心力衰竭引起慢性肾脏病患者的急性肾损伤：尿血管紧张素原的预测作用及预后价值

发布时间：2018-11-07 21:19

【摘要】：研究背景和目的因急性失代偿性心力衰竭(Acute decompensated heart failure, ADHF)住院治疗的患者容易并发急性肾功能恶化,超过70%的ADHF住院患者合并有急性肾功能恶化,而急性肾功能恶化与高住院死亡率、住院时间延长、再次入院以及需要肾脏替代治疗等不良预后密切相关,并导致医疗费用的显著增加。ADHF患者大多数之前就存在慢性肾功能不全,而且极易诱发急性肾损伤(Acute kidney injury, AKI)。因此,ADHF患者的急性肾功能恶化既可能是新发的AKI,也可能是在既有慢性肾脏病(Chronic kidney disease, CKD)基础上出现的急性肾损伤(Acute-on-chronic kidney injury, ACKI)。前期研究结果显示,ACKI的发生率比AKI更高；与AKI相比,ACKI与高住院死亡率、住院时间延长和肾功能未能恢复密切相关,既有CKD以及住院期间发生急性肾功能恶化是造成患者住院期间死亡的独立危险因素。因此,及时评估ADHF患者的肾功能状况,识别CKD患者,尤其是对可能发生的ACKI进行早期预测和诊断,并进行早期干预,是改善预后的关键。血肌酐和尿量是目前AKI诊断与分期的依据。但是,血肌酐并非一个敏感的指标,血肌酐不仅反映肾小球滤过率,还受到其分布及排泌等综合作用的影响。此外,血肌酐往往在AKI发生后48～72h才开始升高,缺乏敏感性,不能够及时反映肾脏轻微的损伤,并非最佳的肾损伤标志物。而尿量更易受到容量状态、药物如速尿等非肾脏因素的影响。可见,血肌酐和尿量不能为临床早期预测和诊断AKI提供足够的决策信息,应寻找更敏感、可靠的指标反映早期肾功能的损害。生物标志物有助于急性肾功能恶化的早期诊断和及时干预。中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)是AKI经典的早期标记物之一,血清或尿液NGAL已被证实是急性心力衰竭患者AKI的生物标志物,并与患者短期临床预后相关。除此之外,胱抑素C (Cystatin C)、肾脏损伤分子-1 (Kidney injury molecule 1, KIM-1)、N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)及IL-18等生物标志物对AKI的诊断也有一定帮助。生物标志物在AKI的诊断方面虽然取得了一定进展,但其敏感性、特异性各不一样,使用范围各有不同,我们仍然需要寻找心功能突然恶化时AKI新的生物标志物,用于早期诊断、评估病情及预测预后。肾素-血管紧张素系统(Renin-angiotensin system, RAS)的异常活化被认为是心力衰竭患者发生AKI的重要机制之一,肾内RAS的活化与肾损伤有关。血管紧张素原(Angiotensinogen, AGT)是RAS最上游底物,循环中的AGT不能通过肾小球滤过膜,故终末尿的AGT水平可以反映肾内RAS状态。我们据此推测早期检测ADHF患者尿AGT水平可以预测ACKI发生的风险,尿AGT水平及变化趋势可以反映ACKI的严重程度并与临床预后相关,这需要通过深入研究证实。本课题拟进行一项多中心、前瞻性的观察性研究,旨在评价在既有CKD的ADHF住院患者中,尿AGT能否早期预测ACKI?尿AGT能否反映ACKI的严重程度并与短期临床预后相关?研究还将比较尿AGT与尿NGAL、临床模型在预测ACKI方面的效能,并探讨联合预测的价值。对象和方法1.研究设计本研究为多中心、前瞻性、观察性研究。参加单位包括南方医科大学南方医院、广东省人民医院,研究分别经各自单位伦理委员会批准,并获患者或家属知情同意。2.研究对象2010年5月至2013年3月因ADHF在南方医科大学南方医院或广东省人民医院住院的患者,均合并有CKD。研究期间患者如因ADHF多次入院(包括在两个研究单位间分别住院),只在第一次住院时入选,不重复进入研究。排除年龄小于18岁、孕妇、基线eGFR30ml/min/1.73m2或接受慢性肾脏透析治疗、在外院治疗后转院、院前及入院后使用了肾毒性药物(如万古霉素、氨基糖甙类抗生素等)、尿路梗阻、感染性疾病、恶性肿瘤、入院后接受心脏外科手术或造影术、多器官功能障碍综合症、住院时间不足24h者。3.诊断标准ADHF诊断标准采用2005年欧洲心脏病学会《急性心力衰竭诊断和治疗指南》的标准,包括新发急性心力衰竭(de nevo acute decompenlate heart failure, de novo ADHF)或慢性心力衰竭急性失代偿(acute decompenlate chronic heart failure, ADCHF)。CKD诊断标准采用2012年《KDIGO'慢性肾病评估与管理临床实践指南》的标准,定义为基线eGFR60ml/min/1.73m2的患者。基线eGFR的估算：以基线血肌酐为指标,采用慢性肾病流行病学协作组公式(CKD-EPI)计算。基线血肌酐则定义为入院前半年内血肌酐(至少3次检测值)的平均值。AKI诊断标准采用2012年《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》的标准。CKD患者发生的AKI,即为ACKI。4.资料收集收集基线临床数据和实验室数据,住院期间临床数据和实验室数据。其中血肌酐、尿素氮以入院时或急诊科的检查结果为首次检测值(如有),之后至少每2天检测一次。临床观察指标主要包括ACKI、需要肾脏替代治疗、患者再次住院或死亡等。5.标本收集与检验入院前7天每天留取晨尿标本10ml,低温离心后分装储于-80℃冰箱待检；入院第1、3、5、7天各留取血液4m1(EDTA抗凝管),低温离心后血浆分装储于-80℃冰箱待检。采用AGT ELISA试剂盒(日本IBL公司生产)及NGAL ELISA试剂盒(丹麦Bio-porto公司生产)进行检测。各指标均由南方医科大学南方医院广东省肾脏病研究所专一技术人员检测,对临床资料单盲,尿AGT、NGAL值用尿肌酐浓度校正,血AGT值为直接检测值。6.研究终点主要终点：ACKI(既有CKD的ADHF住院患者,按2012年《KDIGO急性肾损伤临床实践指南》符合AKI诊断标准,即为ACKI)次要终点：严重的ACKI (ACKI患者中达到急性肾损伤KDIGO(2012年)分期标准中2、3级的患者及需要接受肾脏替代治疗患者归为严重的ACKI);180天内死亡；180天内死亡或再次入院；1年内再次入院。7.统计学处理连续变量用Kolmogorov-Smirnov方法检验正态性,正态分布以均数±标准差表示；非正态分布以中位数(四分位间距,IQR)表示。分类变量以个数(n)、百分比(%)表示。连续变量组间比较采用独立样本t检验或Mann-Whitney U检验,分类变量组间比较采用Fisher精确检验或Pearson卡方检验。建立Logistic回归模型分析ACKI预测因素,将单因素分析中P0.10和临床重要的变量全部纳入模型后进行多因素分析,尿指标(AGT和NGAL)转变为不同高低水平的分级变量纳入模型分析。Hosmer-Lemeshow法用于检验Logistic回归模型的拟合优度,P0.10视为可接受模型。结果以优势比(odds ratios)表示,可信区间为95%。双侧P0.05视为有统计学意义,采用SPSS 13.0软件。ROC分析采用MedCalc 11.4.2.0软件,计算曲线下面积(AUC),约登指数最大时的切值、敏感性和特异性。血、尿指标趋势图采用origin 7.5软件,图中数据为原始值对数10转换后值。Kaplan-meier曲线图采用MedCalc 11.4.2.0软件。结果1.基线特征本研究入选既有CKD的ADHF住院患者83例,平均年龄(68.9±14.3)岁,49例(59.0%)为男性。根据主要结局,将患者分为ACKI组和no-ACKI组,其中ACKI组患者35例(42.2%),no-ACKI组48例(57.8%),ACKI发生时间点为入院第2-7天,中位数是第3天。两组患者年龄、性别比较差异无统计学意义。合并疾患方面,高血压、既往心肌梗死及心力衰竭比例两组比较差异无统计学意义,ACKI组糖尿病比例高于no-ACKI组(45.7% vs.25.0%,P=0.049)。导致心力衰竭的病因如冠心病、高血压病、风湿性心脏病及心肌病等,两组比较差异无统计学意义。在入院时临床特征方面,两组的基线心功能情况、血压、血清钠及血清钾比较差异无统计学意义,ACKI组血红蛋白低于no-ACKI组[(109.4±26.1)g/L vs.(123.1±21.5)g/L,P=0.012],血清肌酐高于no-ACKI组[(146.1±26.6) umol/L vs. (124.4±31.6) umol/L,/P=0.000],基线eGFR (CKD-EPI)低于no-ACKI组[(39.1±9.0) ml/min/1.73m2 vs. (47.6±9.6) ml/min/1.73m2, P=0.00l]。ACKI组uPro/cr、uAlb/cr均高于no-ACKI组[分别为0.60g/g vs. 0.30g/g, P=0.001; 274.8 mg/g vs.66.0 mg/g, P=0.001],见表1。2.尿AGT、NGAL预测ACKI,血AGT预测ACKIACKI组第1～7天uAGT/cr及uNGAL/cr水平均显著高于no-ACKI组；ACKI组第1、3、5、7天血AGT水平与no-ACKI组比较差异无统计学意义,见表2、表3、表4,图1、图2、图3。单因素Logistic回归分析显示：ACKI发生的危险因素有uAGT/crd1、uNGAL/cr d1、Hb、基线Scr以及uPro/cr,年龄、性别、糖尿病、高血压、uAlb/cr及基线心功能状态不是ACKI发生的危险因素,见表5；多因素Logistic回归分析结果显示：经校正后基线Scr和高水平的uAGT/cr d1仍然是ACKI发生的独立危险因素,见表6。尿AGT预测ACKI的界值为86.0ug/g,其灵敏度80%、特异度81%,AUC为0.87(95%CI,0.79-0.95),尿NGAL预测ACKI的界值为73.1ug/g,其灵敏度54%、特异度80%,AUC为0.80(95%CI,0.70-0.89),两个指标联合预测ACKI的AUC为0.88(95%CI,0.81-0.96),提示两个指标联合在ACKI的诊断方面具有更大的诊断效能,见表7,图4、图5。临床模型预测ACKI的AUC为0.78(95%CI,0.69-0.88),临床模型与uNGAL/cr d1联合预测可将AUC提高到0.87(95%CI,0.80-0.95,P=0.03),临床模型与uNGAL/cr d1、uAGT/cr d1联合预测可进一步将AUC提高到0.90(95%CI,0.84-0.97,P=0.02),见表8,图6。3.尿AGT、NGAL预测严重的ACKI (severe ACKI)严重的ACKI组uAGT/cr d1及uNGAL/cr d1水平均显著高于ACKI组,也显著高于no-ACKI组,ACKI组uAGT/cr d1及uNGAL/cr d1水平亦显著高于no-ACKI组,见表9,图7、图8。uAGT预测严重ACKI的界值为171.2 ug/g,其灵敏度82%、特异度81%,AUC为0.879,uNGAL预测ACKI的界值为128.4ug/g,其灵敏度91%、特异度84%,AUC为0.882,两个指标联合预测严重ACKI可将AUC提高到0.932,具有更大的诊断效能,见表10,图9、图10。4.尿AGT预测ACKI:用RASI组和未用RASI组的亚组分析无论是用和未用RASI组,ACKI患者的uAGT T/cr d1均显著高于no-ACKI患者,见表11和表12。用RASI亚组尿AGT预测ACKI的界值为96.3ug/g,其灵敏度82%、特异度78%,AUC为0.850,P=0.000；未用RASI亚组尿AGT预测ACKI的界值为79.1ug/g,其灵敏度83%、特异度87%,AUC为0.874,P=0.000,见表13,图11、图12。5.尿AGT、NGAL预测死亡及再次住院高尿AGT水平与患者180天内较高的死亡率相关,HR=9.4(95%CI,3.7-23.8),P=0.000,见图13；与患者180天内死亡或再住院的联合终点事件发生率较高相关,HR=6.6(95%CI,2.3-19.0),P=0.000,见图14：与患者1年内再住院率较高相关,HR=4.6(95%CI,1.3-16.6),P=0.000,见图15。结论在既有CKD的ADHF住院患者,尿AGT是ACKI的早期生物标志物,联合尿NGAL和临床模型能进一步提高其预测能力；高尿AGT水平能预钡ACKI进展以及死亡、再次入院等不良预后事件。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R541.6;R692
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本文编号：2317598