环孢素A联合科素亚治疗IgA肾病的临床疗效观察

发布时间：2019-07-12 07:23

【摘要】：背景与目的 IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN)是一种常见的慢性肾小球疾病，是以肾小球系膜区及毛细血管袢大量IgA或以IgA为主的免疫球蛋白弥漫沉积为主要病理特征的一种慢性肾脏疾病。我国是IgA肾病高发的国家，IgA肾病约占我国原发性肾小球疾病的45%～50%，其中约80%的IgA肾病患者为青壮年，IgA肾病并不是一种良性病变，大多数患者病情呈慢性进展性发展，大约25%～30%的IgA肾病患者在发病25～30年内可进展为终末期肾脏病（ESRD），IgA肾病也是导致我国慢性肾功能衰竭（CRF）的主要病因。 IgA肾病确切的发病机制尚不清楚，关于IgA肾病的治疗方案也存在很大争议，国内外均缺乏治疗IgA肾病的统一方案。大量的前瞻性研究已经证实蛋白尿、高血压、肾功能损伤、肾小球硬化、肾间质纤维化及肾小动脉硬化是影响IgA肾病预后的主要危险因素，故目前IgA肾病的治疗多依据上述指标的严重程度选择相应的治疗方案，达到减少尿蛋白、控制血压、延缓肾小球硬化及肾间质纤维化从而达到延缓肾功能减退的速度，延长进入终末期肾脏病时间的目的。目前国内外用于IgA肾病治疗的药物主要有糖皮质激素、免疫抑制剂（如来氟米特、霉酚酸酯、雷公藤等）、血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、抗凝、抗血小板聚集药物、鱼油、降脂药（他汀类药物）及中药等。环孢素A（Cyclosporine A，CsA）是由11个氨基酸组成的环形多肽，是一种从土壤霉菌中分离出来的强效、高选择性的免疫抑制剂。CsA通过与T淋巴细胞膜上的高亲和力受体蛋白结合，并被动弥散通过细胞膜，在分子水平上干扰IL-2助催化剂与转录因子的结合，抑制IL-2mRNA的转录，抑制IL-2的生成及其受体的表达，使细胞毒T细胞的聚集作用减弱，从而减少其他细胞因子的产生与聚集，使炎症反应减轻或消失，CsA还能在一定程度上抑制肾小球系膜细胞的增殖。此外，CsA还可以减少肾脏血流量，降低肾小球滤过压，减少尿蛋白的产生。既往CsA广泛用于器官移植术后抗排异及免疫性疾病的治疗，近年来也逐渐应用于难治性肾病综合征和其它肾脏疾病的治疗，有学者报道用CsA联合激素治疗以大量蛋白尿为主要表现的IgA肾病，取得了较好的临床疗效，且治疗过程中未观察到严重的不良反应，但目前国内外单独用CsA治疗IgA肾病的报道较少，因此本研究采用环孢素A联合科素亚治疗以中小量蛋白尿为主要表现的经肾活检病理证实为IgA肾病的IgA肾病患者（Lee氏分级Ⅱ-Ⅳ级），同时以单纯科素亚治疗为对照，观察治疗前后各项指标的变化，评价环孢素A联合科素亚治疗IgA肾病的疗效及安全性，为临床上治疗IgA肾病提供新的治疗思路。资料和方法 1、试验设计采用前瞻性、单中心、随机对照的临床试验方案。 2、临床资料2011年5月至2013年5月武警总医院肾内科门诊及病房收治的符合入选条件的IgA肾病患者40例，按照肾活检确诊时间的先后顺序随机分成单纯科素亚治疗对照组及环孢素A联合科素亚治疗组20例，两组患者治疗前年龄、性别、血压、24小时尿蛋白定量、血肌酐差异无统计学意义。其中环孢素A联合科素亚治疗组有2例患者治疗过程中血肌酐值升高超过基线值的30%而停药，未完成治疗，不计入疗效，但计入不良反应，两组共完成治疗38例。所有患者均经肾活检病理诊断为原发性IgA肾病，并排除紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、乙肝病毒相关性肾炎等继发性IgA肾病，组织学评分采用Lee氏分级标准。 3、治疗方法经过4周的洗脱期后，符合入选标准的40例IgA肾病患者按照肾活检确诊时间的先后顺序，随机分配到科素亚对照组和环孢素A联合科素亚治疗组，科素亚对照组（科素亚+阿司匹林肠溶片）；环孢素A联合科素亚治疗组（环孢素A+科素亚+阿司匹林肠溶片）。科素亚片购自杭州默沙东制药有限公司，100mg/片，起始剂量100mg/d；环孢素A软胶囊购自杭州中美华东制药有限公司，25mg/粒，起始剂量100mg/d，分2次口服，服用1周后检测环孢素A谷浓度，使CsA谷浓度维持在100~200ng/ml，根据CsA谷浓度调整CsA剂量，CsA最大剂量不超过5mg.kg-1.d-1，如果CsA治疗过程中，血肌酐值（Scr）较治疗起始时升高30%则停药，如果升高幅度30%则减量，每次减少0.5~1.0mg.kg-1.d-1。治疗期间根据血压情况酌情调整科素亚片用量，使血压控制在130/80mmHg以内，若血压持续升高，可加用钙离子通道阻滞剂、β受体阻滞剂等降压药物。 4、观察指标观察所有患者治疗前及治疗后2周、4周、8周、12周、24周血压、尿常规、血常规，肝功能（ALT、AST、Alb），肾功能（Scr、UA），血糖（GLU），血钾（K+），24小时尿蛋白定量，环孢素浓度等指标的变化，并记录不良反应。 5、疗效评价完全缓解：尿蛋白转阴，24小时尿蛋白定量0.3g，血浆白蛋白"g35g/L，血肌酐正常；显效：24小时尿蛋白定量较治疗前减少50%，血浆白蛋白35g/L，血肌酐稳定；有效：24小时尿蛋白定量较治疗前减少25%，而50%，血肌酐稳定；无效：未达上述指标或加重。有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)／(完全缓解例数+部分缓解例数+无效例数)，起效时间：尿蛋白定量下降50％或50%以上的最近时间。 6、统计学处理采用SPSS17.0统计软件，所有计量资料均以均数±标准差（χ—±s）表示，治疗前后计量资料比较采用配对t检验，治疗前后两组比较采用成组样本t检验，率的比较采用χ—2检验，P0.05认为差异有统计学意义。结果 1、治疗前后各项指标的变化治疗2周后环孢素A联合科素亚治疗组24小时尿蛋白定量与治疗前比较即有显著下降(P0.05)。所有患者治疗4周后24小时尿蛋白定量水平均较治疗前显著下降(P0.05)，与科素亚对照组相比，环孢素A联合科素亚治疗组患者24小时尿蛋白定量下降更为明显，两组比较（0.82±0.33vs0.51±0.23），差异有显著性（P0.05）。所有患者的血浆ALB治疗前均在正常范围，治疗过程中未出现明显变化（P0.05），，治疗过程中所有患者的肝肾功能及血常规均未发生显著变化（P0.05）。 2、疗效观察观察结束时，科素亚对照组：完全缓解7例（7/20，35.0%），显效4例（4/20，20.0%），有效4例（4/20，20.0%），无效5例（5/20，25.0%），有效率达75.0%；环孢素A联合科素亚治疗组：完全缓解12例（12/18，66.7%），显效4例（4/18，22.2%），有效1例（1/18，5.6%），无效1例（1/18，5.6%），有效率达94.4%。 3、不良反应环孢素A联合科素亚治疗组7例患者出现震颤，未给予特殊治疗，随着药物减量逐渐减轻；5例患者出现血尿酸升高，给予降尿酸治疗后逐渐恢复正常，不影响继续治疗；4例患者出现血肌酐轻度升高，其中有2例未超过基线值的30%在药物减量的过程中血肌酐水平逐渐恢复正常，2例患者因血肌酐水平升高超过基线值的30%而停药；4例患者出现多毛，未给予处理，随着药物减量逐渐好转；2例患者治疗过程中出现转氨酶升高，给予保肝、降酶治疗后转氨酶逐渐恢复正常。科素亚对照组患者治疗过程中均未观察到严重的不良反应。结论与单纯科素亚治疗相比，环孢素A联合科素亚治疗更能迅速、持久降低IgA肾病患者的尿蛋白，延缓肾功能进展，且不良反应少，可作为IgA肾病患者药物治疗新的选择。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R692.31

【参考文献】