多囊肾细胞增殖和凋亡机制及治疗研究进展

发布时间：2020-01-25 23:31

【摘要】：多囊肾病(PKD)是常见的单基因遗传病之一。在PKD中,肾小管上皮细胞的过度增殖和液体分泌、控制肾小管直径的机制紊乱等都可以导致囊泡形成。目前研究发现细胞内钙离子水平和环磷酸腺苷(c AMP)失调可引起细胞增殖和凋亡信号通路的异常,然后通过单一或协同作用引起囊泡衬里上皮细胞异常增殖和囊液过度分泌,促进了囊泡的形成。本文主要介绍了钙离子和c AMP在PKD增殖和凋亡信号通路中的核心作用,以及通过干预钙离子和c AMP的产生作为PKD新的治疗靶点的研究进展。
【图文】：

肾脏上皮细胞中，mTOR的活性被PC1抑制，PC1可以与抑制mTOR的复合体TSC1/TSC2相互作用，阻止mTOR的激活，从而抑制细胞增殖和囊泡形成。与之相反的是，ADPKD多囊蛋白的功能失调可以通过抑制TSC1/TSC2复合体的活性来促进mTOR的激活，通过参与B-RAF/ERK信号通路调节细胞增殖[29]。PC1还可以调节另外一条相关的信号通路——Wnt信号通路(包括激活经典和非经典的Wnt信号通路)。研究发现多囊蛋白功能缺陷可引起Wnt信号通路的过度激活[16]，而且Wnt信号通路通过AMPK和GSK3激活mTOR，从而促进上皮细胞的增殖(图1)。图1ADPKD增殖和凋亡相关信号通路图Fig.1ProliferationandapoptosisrelatedsignalpathwayinADPKDDecreaseIncreasePC2PC1Ca2+entrypathwaysL-typeT-typeOthersCa2+AMPKmTORp70S64E-BP1TSC1-TSC2WntPI3K/AKTcAMPPKARAFMEKERKProliferationApoptosisMitochondriondiseaseERCa++Ca++PC2Ca2+3.2凋亡相关信号通路的改变一般认为主要有两种凋亡通路，分别为死亡受体通路(外源性)和线粒体通路(内源性)[30]。另外还有两条凋亡通路了解相对较少，分别为T细胞调节的细胞毒性通路和内质网信号通路[31-32]。死亡受体通路调节涉及死亡配体、死亡受体、caspases等。线粒体凋亡通路被Bcl-2家族成员调节，后者根据功能不同可分为3组：抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xl)、促凋亡蛋白(Bax、Bak)和仅含BH-3区域的蛋白(Bad、Bik、Bim)，其中促凋亡蛋白可被抗凋亡蛋白抑制[33-34]。当存在内源性刺激如低氧、DNA损伤时，Bcl-2家族的两种促凋亡蛋白Bax、Bak被仅含BH3区域的蛋白质激活[35]，进而引起细胞色素C的释放[36]，进一步促进了凋亡。PC2和PC1

肾脏上皮细胞中，mTOR的活性被PC1抑制，PC1可以与抑制mTOR的复合体TSC1/TSC2相互作用，阻止mTOR的激活，从而抑制细胞增殖和囊泡形成。与之相反的是，，ADPKD多囊蛋白的功能失调可以通过抑制TSC1/TSC2复合体的活性来促进mTOR的激活，通过参与B-RAF/ERK信号通路调节细胞增殖[29]。PC1还可以调节另外一条相关的信号通路——Wnt信号通路(包括激活经典和非经典的Wnt信号通路)。研究发现多囊蛋白功能缺陷可引起Wnt信号通路的过度激活[16]，而且Wnt信号通路通过AMPK和GSK3激活mTOR，从而促进上皮细胞的增殖(图1)。图1ADPKD增殖和凋亡相关信号通路图Fig.1ProliferationandapoptosisrelatedsignalpathwayinADPKDDecreaseIncreasePC2PC1Ca2+entrypathwaysL-typeT-typeOthersCa2+AMPKmTORp70S64E-BP1TSC1-TSC2WntPI3K/AKTcAMPPKARAFMEKERKProliferationApoptosisMitochondriondiseaseERCa++Ca++PC2Ca2+3.2凋亡相关信号通路的改变一般认为主要有两种凋亡通路，分别为死亡受体通路(外源性)和线粒体通路(内源性)[30]。另外还有两条凋亡通路了解相对较少，分别为T细胞调节的细胞毒性通路和内质网信号通路[31-32]。死亡受体通路调节涉及死亡配体、死亡受体、caspases等。线粒体凋亡通路被Bcl-2家族成员调节，后者根据功能不同可分为3组：抗凋亡蛋白(Bcl-2、Bcl-xl)、促凋亡蛋白(Bax、Bak)和仅含BH-3区域的蛋白(Bad、Bik、Bim)，其中促凋亡蛋白可被抗凋亡蛋白抑制[33-34]。当存在内源性刺激如低氧、DNA损伤时，Bcl-2家族的两种促凋亡蛋白Bax、Bak被仅含BH3区域的蛋白质激活[35]，进而引起细胞色素C的释放[36]，进一步促进了凋亡。PC2和PC1

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