p53凋亡刺激蛋白2通过调控自噬影响急性肾损伤的作用研究

发布时间：2020-03-24 06:46

【摘要】：目的:研究p53凋亡刺激蛋白2(Apoptosis stimulating protein two of p53,ASPP2)在缺血再灌注诱导的小鼠急性肾损伤(Acute kidney Injury,AKI)中的作用。方法:在野生型(ASPP2~(+/+))和ASPP2单倍体缺失型(ASPP2~(+/-))小鼠中建立缺血再灌注(Ischemia reperfusion,I/R)诱导的急性肾损伤动物模型。在ASPP2~(+/+)小鼠中检测ASPP2的表达谱。在ASPP2~(+/+)和ASPP2~(+/-)小鼠中检测肾功能和炎性因子、评估肾组织损伤和细胞凋亡程度并检测自噬相关蛋白的表达。使用自噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)抑制自噬,在ASPP2~(+/+)和ASPP2~(+/-)小鼠中检测干预后小鼠肾功能以及肾组织损伤程度的改变。结果:ASPP2的表达在缺血再灌注损伤早期上调而在晚期下调。在经历了双侧肾脏I/R损伤后,与ASPP2~(+/+)小鼠相比,ASPP2~(+/-)小鼠的肾组织损伤较轻微,肾脏组织病理学表现为较少的肾小管管腔扩张,刷状缘脱落,上皮细胞坏死和细胞溶解等,血清生化指标则显示出较低的血肌酐(Serum creatinine,Scr)和尿素氮(Blood urea nitrogen,BUN)水平,还伴随细胞凋亡减少和炎症反应减轻。此外,ASPP2单倍体缺失还可增强自噬活性,表现为LC3-II转化增多和自噬相关蛋白(Autophagy related gene,Atg)Atg7、Atg5和Beclin-1表达增加,以及p62降解增多。使用自噬抑制剂干预后,与未注射3-MA的小鼠相比,抑制自噬加重了ASPP2~(+/-)小鼠体内因缺血再灌注诱导的急性肾损伤,表现为Scr和BUN水平升高,组织学损伤程度加重,炎性因子表达水平升高和肾组织的细胞凋亡增加。抑制自噬逆转了ASPP2对AKI的保护性作用。结论:在双侧肾脏缺血再灌注损伤小鼠模型中,ASPP2单倍体缺失可通过减少细胞炎性反应并抑制细胞凋亡来减轻缺血再灌注诱导的急性肾损伤,而这一作用的实现依赖于自噬的激活。
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R692

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