SIRT1-PGC-1α信号通路在肝硬化并发急性肾损伤发病机制中的研究

发布时间：2020-05-16 20:08

【摘要】：背景及目的肝硬化患者常并发急性肾损伤(Acute kidney injury,AKI),其发生率可达20%,死亡率高,预后较差。肝硬化并发AKI的发病机制是各种复杂因素共同作用的结果,至今尚未完全阐明。沉默信息调节因子-1(Silent Information Regulator1,SIRT1)是一种依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的去乙酰化酶,尤其在调节细胞的增殖分化、衰老、凋亡和代谢等方面发挥了重要的作用。过氧化物酶体增殖活化受体γ共激活因子-1α(peroxisome proliferatoractivated receptor-γcoactivator-1α,PGC-1α)是SIRT1的直接下游靶分子,近年来研究发现SIRT1-PGC-1α信号通路激活后可改善线粒体的功能,与AKI的发生密切相关,但在肝硬化并发AKI发病机制中尚不明确。本研究拟通过动物实验,探讨SIRT1-PGC-1α信号通路在肝硬化并发AKI发病机制的作用,为肝硬化并发AKI的分子靶向治疗提供新的思路。方法采用胆管结扎联合腹腔注射1mg/kg脂多糖(LPS)建立肝硬化并发AKI大鼠模型。健康清洁级雄性SD大鼠随机分为4组:(1)假手术组(A组);(2)假手术+LPS组(B组);(3)胆管结扎组(C组);(4)胆管结扎+LPS组(D组)。实验4周时注射LPS 3h后全部处死大鼠。最终分组情况:A组(n=7),B组(n=7),C组(n=9),D组(n=9)。常规生化法检测血清谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平,HE染色法观察肝脏、肾脏的组织学改变,Western-Blot检测肾组织中SIRT1和PGC-1α蛋白的表达情况。结果(1)肝肾功能指标:术前,各组肝功能指标AST、ALT和肾功能指标Scr、BUN之间相互比较均没有统计学差异(P0.05);实验4周后C组、D组肝功能指标AST、ALT较术前显著上升,与A、B组相比均存在明显统计学差异(P0.05)。注射LPS 3h前后各指标相比,D组的肾功能指标Scr较注射前明显升高,与C组相比存在统计学意义(P0.05),余各组指标之间均没有统计学差异。(2)HE病理染色显示:A、B组肝脏组织结构正常,C、D组大鼠肝脏结构被破坏,肝细胞索排列紊乱,肝细胞变性溶解坏死、炎性细胞浸润明显,纤维化和轻度假小叶生成。D组可见肾小管上皮细胞轻度脱落扩张和少许炎性细胞浸润,存在不同程度的肾小管上皮细胞坏死等病理损害,其余组肾小管结构正常,未见明显病理改变。D组肾脏组织损伤病理评分与各组相比均有显著性差异(P0.05)。(3)各组肾组织SIRT1、PGC-1α蛋白的表达:Western-blot结果显示D组大鼠肾组织中SIRT1、PGC1-α蛋白表达量下降,D组与各组之间比较均有统计学意义(P0.05)。肾组织的SIRT1与PGC-1α蛋白表达量之间相关关系具有统计学意义(r=0.893,P0.01)。结论肝硬化并发AKI时SIRT1及PGC1α蛋白的表达水平下降,SIRT1与PGC-1α蛋白的表达量之间存在相关性。其作用机制可能与肝硬化并发AKI时,SIRT1活性降低,PGC1α表达受到抑制,SIRT1-PGC1α信号通路激活障碍有关。提示激活SIRT1-PGC-1α信号通路可能是治疗肝硬化并发AKI的一种重要潜在靶点。
【图文】：

图2.肝脏组织病理学改变(HE染色，，×400)Fig2 . Histopathologicalchanges inLivertissue(HE staining, x400脏组织病理情况镜下观察，A、B、C 组大鼠的肾脏组织结构基本正常，肾小管上皮细胞胀坏死或炎性细胞浸润。D 组肾小球出现肾毛细血管淤血、扩张和周围炎肾小管上皮细胞水肿及颗粒样变性，肾脏存在不同程度的细胞损伤现象（、B、C 各组肾脏病理评分之间无显著性差异，D 组病理评分明显升高，均有显著性差异（P<0.05)（见图 4）。

-肾组织病理学改变(HE染色，×200)
【学位授予单位】：宁波大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R575.2;R692.5

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本文编号：2667250