【摘要】：第一部分原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤中MYD88突变的临床病理学意义研究目的:探讨MYD88与原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特征及预后之间的关系,尝试建立预后的分子预测模型,并评价其预后指标的临床意义。研究材料及方法:收集2000年1月-2017年12月期间福建省肿瘤医院病理科诊断的30例原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤石蜡标本,同时收集临床及病理数据。采用Sanger测序法检测MYD88 L265P、CD79B突变;采用qRT-PCR的方法检测MYD88 mRNA表达水平;采用免疫组化法检测MYD88、MYC、BCL-2、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3及PD-L1蛋白表达水平与定位情况;统计分析MYD88 L265P突变,MYD88、MYC、BCL-2、NF-κBp65、pSTAT3、STAT3、PD-L1蛋白表达与PT-DLBCL的临床病理特征之间的相关性。研究结果:30例患者年龄38-85岁,中位年龄62岁。发生部位:左侧睾丸12例,右侧睾丸15例,左右睾丸均累及者3例。其中1例累及双侧肾上腺,1例累及脑膜,且该两例均为单侧睾起病。Ann Arbor临床分期,I-II期18例,III-IV期12例。Han’s分型,GCB型占13.3%(4/30),non-GCB型占86.7%(26/30)。免疫表型上,MYD88、PD-L1、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、BCL-2蛋白表达率分别为86.7%、80%、76.7%、73.3%、87.7%、83.3%。MYC、BCL-2共表达者占所有病例的36.7%。分子遗传学上,MYD88 L265P突变率为60.0%;MYD88 mRNA水平显著扩增;仅有1例(3%)存在PD-L1基因扩增。生存分析显示,随访时间为4-56个月,中位生存时间为24个月。MYD88 L265P突变、MYD88、PD-L1、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、蛋白表达水平与年龄、部位、Ann Arbor分期和non-GCB/GCB亚型无关。单因素分析显示MYD88突变与该分子蛋白表达水平相关(P0.05);但MYD88 mRNA水平与MYD88蛋白表达及MYD88 L265P突变无关。单因素生存分析显示MYD88、NF-κB p65、pSTAT3、STAT3、PD-L1与患者总生存率无关;但MYD88 L265P突变、临床分期与总生存率相关(P0.05)。多因素分析显示没有独立预后因素。结论:(1)PT-DLBCL患者主要见于老年人为主,绝大多数是non-GCB亚型。(2)PT-DLBCL中MYD88 L265P突变率较高,与MYD88蛋白高表达相关。PD-L1蛋白的高表达与PD-L1基因分离无关。(3)MYD88 L265P突变、临床分期(晚期患者)与总生存率(差)相关。(4)MYD88 L265P突变与年龄、部位、Ann Arbor分期和分子亚型无关。第二部分原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤中MYD88突变与MICA-NKG2D信号通路的机制研究研究目的:第一部分主要是针对PT-DLBCL的临床病理特征进行研究,我们发现PT-DLBCL主要发生在老年男性,侵袭性强,预后差,容易累及对侧睾丸和中枢神经系统。目前,PT-DLBCL发病机制至今尚不明确。在前期实验中,我们发现该疾病中MYD88突变率高于60-70%,显著高于淋巴结、胃肠道等部位发生的DLBCL(MYD88突变率20-30%),且PT-DLBCL中MYD88突变主要发生在non-GCB型中,并证实MYD88突变与不良预后相关。同时还发现PT-DLBCL中PD-L1蛋白高表达。因此我们进一步探讨PT-DLBCL中MYD88突变是通过哪个关键分子来诱导PD-L1的高表达,研究该疾病的发病机制及潜在的治疗靶点。实验材料及方法:通过Nanostring方法分析MYD88野生型和MYD88突变型PT-DLBCL的下游信号通路、免疫微环境以及相关免疫细胞变化情况,针对检测结果中差异分子进行相关性分析。采用Nanostring测序方法对3例MYD88突变型、3例MYD88野生型、3例反应性淋巴结及3例正常睾丸组织进行测序;采用实时荧光定量PCR实验对7例MYD88突变型、1例CD79B突变型、4例野生型(MYD88和CD79B均无突变)、2例反应性淋巴结病例进行PD-L1和MICB转录水平分析;利用免疫组化方法对正常睾丸,MYD88野生型及突变型PT-DLBCL进行MICA染色。实验结果:Nanostring测序分析结果显示正常睾丸组织、MYD88野生型及MYD88突变型DLBCL中,MICA转录水平表达存在差异。结论:与正常睾丸组织相比,PT-DLBCL中MICA的转录水平表达量较高,且MYD88突变组高于野生型组。
【学位授予单位】：福建中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R737.21
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8 于天启;戴Z，
本文编号：2684400
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