免疫抑制剂血药浓度与肾移植术后腹泻的相关性研究

发布时间：2020-06-08 03:32

【摘要】：目的探索免疫抑制剂霉酚酸酯(MMF)和他克莫司(FK506)血药浓度与肾移植术后腹泻的关联性,考察对肾移植受者进行MMF治疗药物监测的意义,以期为肾移植术后免疫抑制剂的合理使用及腹泻的诊疗提供参考。方法1.通过测定纳入受者的霉酚酸(MPA)和FK506血药谷浓度(MPA-C_0及FK506-C_0),记录服药后出现的腹泻情况,包括腹泻的发生时间、次数、持续时间、性质等。根据发生腹泻与否将纳入的受者分成腹泻组与非腹泻组,进行相关性和交互作用分析。同时将测定的浓度结果根据术后不同时间(1个月、1-3个月、3-6个月、大于6月)进行分层分析。2.本研究运用课题组前期有限采样法的研究结果,选择测定服药后1小时、4小时、8小时3个时间点的血药浓度(C_1、C_4、C_8),并根据简化公式4.74+4.65 C_4+1.656C_1+4.538C_8估算MPA药时曲线下面积(AUC),同时记录服药期间腹泻发生情况,检测纳入受者的肝肾功能、血常规、粪便常规等各项临床效应观察指标。根据术后早期是否发生腹泻将纳入的受者分成腹泻组与非腹泻组,进行相关性分析,进一步探索MPA-AUC与肾移植术后腹泻的相关性。结果1.纳入的146例肾移植术后患者,随访时间为0.2~23.2个月,共有63例(43.15%)发生腹泻,累计发生88次腹泻,其中53例(60%)发生于移植后1个月内。2.在2015年8月~2017年8月期间,共检测随访受者MPA药物谷浓度489例次,腹泻组和非腹泻组的MPA-C_0差异不具有统计学意义(P=0.642);对术后4个不同时间段(1个月、1-3个月、3-6个月、大于6月)进行分层分析发现,腹泻组与非腹泻组MPA-C_0差异也均没有统计学意义(P0.05)。3.共检测随访受者FK506药物谷浓度624例次,腹泻组和非腹泻组的FK506-C_0具有显著差异性(P=0.000);对术后4个不同时间段(1个月、1-3个月、3-6个月、大于6月)进行分层分析发现,仅在术后1个月内,腹泻组与非腹泻组FK506-C_0存在显著差异(P=0.017),但在其他几个时间段内FK506-C_0差异不具有统计学意义(P0.05);进一步通过ROC曲线分析发现,FK506-C_0在术后1个月的ROC曲线具有统计学意义(曲线下面积0.607,P=0.017),术后1个月FK506 C_0小于11.15ng/mL,是腹泻发生的的最佳截断值。4.采用Logistic回归模型分析MPA与FK506药物谷浓度对腹泻发生的交互作用,结果显示,主效应分析和交互作用项的P值均大于0.05,说明在对总例次进行分析时,单独的MPA-C_0或FK506-C_0与腹泻发生均无显著相关(P0.05),两者之间也不存在协同交互作用(P0.05)。5.纳入39例同种异体肾移植受者,共进行40例次MPA-AUC_(0-12h)测定。40例次肾移植受者早期服用MMF剂量为0.25g~1.5g/d,估算MPA-AUC_(0-12h)范围为9.69~80.47mg·L~(-1)·h~(-1)个体差异较大。随着暴露量的增加,腹泻发生率也在增加,但不同暴露量之间腹泻发生率无统计学差异(P=0.615)。6.根据发生腹泻与否将40例次MPA-AUC_(0-12h)结果分为腹泻组与非腹泻组,腹泻组的MPA-AUC_(0-12h)高于非腹泻组,但差异无统计学意义(P=0.714);腹泻组的C1、C4高于非腹泻组,差异也无统计学意义(P0.05)。结论1.MPA-C0与腹泻的发生没有相关性,FK506-C0与腹泻的发生具有相关性。MMF或FK506与腹泻发生不存在协同交互作用。2.临床上在出现免疫抑制剂相关性腹泻时,应首先考虑减少血药浓度超过目标浓度范围的FK506剂量,若其未超过目标浓度,在严密监测肾功能的情况下再考虑减少甚至停用MMF。3.课题组前期建立的有限采样法能够较好的的估算MPA药时曲线下面积,此监测指标对临床上MMF的剂量调整起到了一定的的指导意义,但还需进一步扩大样本量,就术后不同时间段、不同给药方案等进行分层研究。4.MPA-C_1、C_4、C_8及MPA-AUC_(0-12h)与肾移植术后腹泻的发生均没有相关性。
【图文】：

化学结构式,免疫抑制剂,肾移植术后

型免疫抑制剂和移植外科技术趋于成熟，移高，但长期人肾存活率仍较低。影响移植肾术后需终身服用免疫抑制剂，机体的免疫水导致术后出现很多并发症，如：胃肠道反应此，合理使用免疫抑制剂，减少肾移植术后有重要作用。后需要终身服用免疫抑制药物，肾移植术后ophenolic acid，MPA)、他克莫司（ Tacrolim酚酸酯（ mycophenolate mofetil，MMF）是一后的抗排斥方案中应用广泛，在三联免疫抑抑制作用较强[3]。

示意图,过程,示意图,葡萄糖醛酸化

MF 的生物利用度较好，口服吸收后，在肠道、肝脏和其他组织的酯酶作用为霉酚酸（ mycophenolic acid， MPA），MPA 主要在肝脏代谢，，见图 2。葡萄糖醛酸转移酶(uridine diphosphate glucuronyl transferases，UGTs)为其主酶，UGT1A8、UGT1A9 与主要的代谢物葡萄糖醛酸化物(MPA-glucuronide，G，无药理作用)的形有关，UGT2B7 主要与次要代谢产物酰基化葡萄糖醛酸acyl-MPA-glucuronide，AcMPAG)的形成有关[4]。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R699.2

【参考文献】