hCG或GnRH脉冲泵治疗男性低促性腺激素性腺功能减退症疗效评估

发布时间：2020-06-26 14:59

【摘要】：背景低促性腺激素性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadism,HH)是一种以促性腺激素合成或分泌不足为特征的罕见疾病,根据下丘脑和垂体功能障碍可分为特发性HH(idiopathic hypogonadotropic hypogonadism,IHH)和垂体性HH,IHH包括合并嗅觉障碍的kallmann综合征(KS)和嗅觉正常的nIHH。男性HH患者性腺轴的治疗主要包括睾酮替代、促性腺激素(hCG联合或不联合HMG/r-FSH)替代或GnRH脉冲替代三种方案。多数患者的治疗是长期甚至终身的,治疗方案根据其依从性和不同阶段的治疗目的不同而不同。既往研究认为少部分HH患者对促性腺激素的反应差,早期hCG或加用外源性睾酮可快速诱导男性发育,且不影响睾丸增长和生精功能;hCG或联合外源性FSH治疗以及GnRH脉冲泵治疗能有效促进睾丸增长和生精。然而,目前关于诱导男性HH患者第二性征发育和生育的最佳治疗方案未达成共识,国内外尚缺乏不同治疗方案的随机对照临床研究。目的1.评估男性垂体性HH和IHH患者应用hCG或加用睾酮治疗疗效;2.评估男性IHH患者应用hCG或加用睾酮治疗与GnRH脉冲泵治疗疗效;3.探讨影响男性HH患者疗效的因素。方法纳入郑州大学第一附属医院确诊的69例男性IHH患者和21例男性垂体性HH患者。所有患者治疗前由内分泌医师记录临床资料并进行专科体格检查,治疗后间隔3-12个月复诊并接受随访,测卵泡刺激素(FSH)、促黄体生成素(LH)、睾酮(T)、雌二醇(E_2)、泌乳素(PRL)、肝功能,超声测睾丸体积和位置,有遗精的患者留取精液分析,固定的内分泌医师测量身高、体重、阴茎长度、龟头最大径,记录胡须、喉结、晨勃、乳腺、阴毛Tanner分期,询问婚育情况和药物不良反应。两种治疗包括方案1:hCG(2000IU肌肉注射,每周3次)随机加用或不加用十一酸睾酮胶丸(40mg与牛奶同服,每天2次);方案2:GnRH泵(戈那瑞林初始10ug/90min,脉冲泵入)。21例垂体性HH患者为组A,应用方案1治疗;69例IHH患者随机分为B、C两组分别应用方案1、2治疗;此外,hCG治疗满1年后,有生育需求的患者联合外源性FSH(r-FSH 75IU皮下注射,每周2次)治疗;合并多种垂体激素缺乏的患者同时行相应的激素替代。三组患者分别按治疗前体重指数分为超重(BMI≥24kg/m~2)和非超重(BMI24kg/m~2)两个亚组、按起始治疗年龄分为未成年起始治疗(年龄18周岁)和成年起始治疗(年龄≥18周岁)两个亚组、按治疗前睾丸体积分为大睾丸(体积≥4mL)和小睾丸(体积4mL)两个亚组。结果1.治疗前,与组B相比,组A的就诊年龄、起始治疗年龄、体重指数、阴茎长度无统计学差异;身高、骨龄、骨龄与实际年龄差距显著落后;血红蛋白、红细胞计数、FSH、LH、T、生长激素、甲状腺激素、皮质醇以及睾丸体积、垂体高度显著降低,血脂、血尿酸水平显著升高;GnRH兴奋实验中LH、FSH高峰值显著落后;hCG兴奋实验T峰值无显著差异。hCG或加用睾酮治疗后,与组B相比,组A血清T无显著差异,睾丸体积治疗24个月内显著落后、30个月及以后无显著差异;组A中4例2-3年后联合r-FSH 3-9个月后1例(25%)实现自然生育;组B中5例1-3年后联合r-FSH 3-12个月后2例(40%)实现自然生育,1例KS和3例成年nIHH确认性腺轴功能逆转。治疗1年后,组A、组B中,与hCG加用睾酮相比,不加用的患者血清T、睾丸增量和精子密度无显著差异;与非超重相比,超重的患者血清T、T/E_2显著低下;组B中,与小睾丸相比,大睾丸的患者睾丸体积显著增加;非超重、成年起始治疗或小睾丸的患者中,与组A相比,组B的睾丸体积显著增加。2.治疗前,与组B相比,组C的就诊年龄、起始治疗年龄、身高、体重指数、FSH、LH、T、睾丸体积、阴茎长度、骨龄和隐睾率无显著差异。治疗后,与组B相比,组C血清T无显著差异,睾丸体积在治疗第6个月和12个月显著增加;13例已婚的患者中8例(61.5%)完成生育,包括3例自然生育和4例取自身精子体外受精-胚胎移植(1例患者的配偶双胎妊娠)生育。治疗1年后,组C中,超重的患者血清T、T/E_2显著低于非超重患者,大睾丸的患者的睾丸增量显著高于小睾丸患者;超重、非超重、未成年起始治疗或小睾丸的患者中,与组B相比,组C的睾丸体积显著增加;小睾丸的患者中,组C有11/17(64.7%)产生精子,与组B相比精子发生率更高;大睾丸的患者中,与组B相比,组C的精子发生率、精子密度、精子活动率无显著差异。结论1.hCG治疗对治疗前非超重、成年起始治疗或睾丸体积小的特发性HH患者疗效优于垂体性HH患者。2.GnRH脉冲治疗对治疗前超重、非超重、未成年起始治疗或睾丸体积小的特发性HH患者疗效优于hCG治疗。
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R698
【图文】：

垂体性,患者,兴奋试验,激发试验

0.13-0.94IU/L），反应差的患者中 2 例 KS 和 2 例 nIHH 进一步行延长 GnRH 激发试验提示 1 例 KS 和 2 例 nIHH 反应显著提高（高峰值 6.99-10.46IU/L）。与组 B 相比，组 A 的 LH 和 FSH 高峰值显著低下（P<0.001）。15 例垂体性 HH和 22 例 IHH 行 hCG 兴奋试验，T 高峰值差异无统计学意义（P=0.135）。7 例垂体性 HH 和 1 例 IHH 患者行生长激素激发试验，IHH 患者 GH 激发至 15.6ug/L并因严重的低血糖终止试验，7 例垂体性 HH 患者 GH 激发至 0.10（0.05, 0.20）ug/L，均为生长激素完全缺乏。内分泌功能试验对比详见图 1。

血清,不同时期,减重

加用二甲双胍片（格华止，0.85g 每天 2 次）并为其制定减重计划。组 A 与组 B 比较，治疗后不同时期血清 T 无显著差异（P>0.05）；治疗前及治疗 3、6、9、12、18、24 个月，组 A 的睾丸体积显著落后（P=0.014、0.001、0.001、0.010、0.001、0.022、0.040），治疗后 30、36、48、60 个月组 A 与组 B睾丸体积差异无统计学意义（P=0.373、0.399、0.352、0.784），详见图 2。

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