【摘要】：背景/目的慢性肾脏病(Chronic kidney disease,CKD)是由各种原发性肾脏疾病,以及糖尿病、高血压等多种原因导致肾脏损害引起的一组慢性疾病群。其具有高患病率、高致残率、高医疗费用、低知晓率的流行病学特点。目前,CKD已成为全球范围内危害人类健康的公共卫生问题。由于CKD起病隐匿,早期无明显临床症状,很多患者在发现时已经进入到终末期肾脏病(end-stage renal disease,ESRD)阶段。随着我国生活水平的提高、生活方式的改变以及人口老龄化,代谢性疾病如糖尿病、肥胖、高尿酸血症及高血压等慢性疾病的发病率逐渐升高,导致继发性CKD的发病率逐年上升。而且,越来越多的证据发现,CKD与心血管疾病有许多共同的危险因素,比如高密度脂蛋白水平降低和吸烟史,而这些因素又与代谢综合征的发生密不可分。代谢综合征(Metabolic syndrome,MetS)是一组由胰岛素抵抗所导致的全身慢性炎症、代谢紊乱的临床综合征。随着经济水平的提高和不良生活方式的蔓延,MetS的患病率在全球,特别是发展中国家和地区呈快速上升趋势。MetS人群发生糖尿病及心血管疾病患病风险、心血管事件死亡率及全因死亡率均显著升高。MetS表现为中心肥胖、胰岛素抵抗、糖代谢异常、脂肪代谢异常、高血压、高凝状态以及内皮细胞功能紊乱和慢性功能炎症状态,是在代谢上相互关联的危险因素的组合。MetS的病理生理机制主要是胰岛素抵抗,但胰岛素敏感性的直接检测方法较复杂,难以广泛临床应用。糖化血红蛋白(Glycated hemoglobin,HbA 1 c)是反映长期血糖控制情况的重要的临床检验指标,相对于空腹血糖,HbA1c能够更好地预测非糖尿病人群心血管事件及死亡风险。由于HbA1c较高的临床诊断价值,有学者提出在用HbA1c代替空腹血糖水平作为MetS的诊断指标,但目前并未得到一致认可。MetS人群中CKD的患病率超过了 20%,远高于普通人群,与此同时,CKD患者中,MetS及亚组代谢紊乱的患病率远远高于非CKD人群。基于欧美人群的横断面观察性研究显示MetS与CKD、蛋白尿正相关,但两者之间是否存在因果关联尚不明确,关于MetS以及各组成因素对CKD、蛋白尿发病风险影响的结论也不尽一致。胰岛素抵抗是MetS的中心环节,胰岛素受体在肾脏中广泛表达,如足细胞、系膜细胞、内皮细胞、上皮细胞和肾小管上皮细胞。Ohashi等人通过观察活体供肾的肾组织病理,发现MetS人群的肾脏组织中慢性病理改变更为多见,表现为不同程度的肾小球硬化、肾小管间质萎缩及动脉硬化。关于MetS相关肾损害的病理改变,目前仅有零星的报道,而关于MetS合并肾损伤的肾脏病理类型,目前国内外并无相关的研究数据。综上,本研究包括四部分内容:第一部分:通过大样本的横断面研究来了解MetS、CKD在中国山东省城市人群中的患病特点,分析MetS与CKD患病率的关系,评估HbA1c与MetS及CKD(eGFR60ml/min/1.73m2或者蛋白尿)的相关性及其诊断价值。第二部分:通过队列研究的方法对纳入人群进行5年的随访,观察CKD的发病率,分析MetS、组分及其各组分是否为CKD的独立危险因素。第三部分:对国内外的前瞻性队列研究进行系统评价和Meta分析,进一步明确MetS与CKD发病风险的关系。第四部分:通过对MetS合并肾损伤患者进行临床资料及肾脏病理分析,探讨MetS相关肾损害的病理特点及主要肾脏病理类型。第一部分:代谢综合征、HbA1c与慢性肾脏病相关性的横断面研究研究方法选取2012年4月到2013年12月于山东省千佛山医院健康管理中心进体检的成年人群作为研究对象,采集年龄、性别、吸烟史、饮酒史及既往慢性病史等信息,测量身高、体重及上肢血压,测定血肌酐、血糖、血红蛋白等生化指标,试纸法测定尿蛋白。CKD定义为肾小球滤过率估算值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)小于 60mL/min/1.73m2,或者尿蛋白阳性,MetS的诊断参考NCEP-ATP Ⅲ诊断标准,应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。p0.05表示差异有统计学意义。研究结果该研究纳入了 26601例研究对象,平均年龄为48.7±14.3岁,MetS患病率36.4%,CKD患病率3.0%,CKD人群中MetS患病率高于非CKD人群(58.4%vs.36.6%)。MetS 人群中平均 eGFR 低于非 MetS 人群(98.20±15.47 vs.104.44±15.3 ml/min/1.73m2),蛋白尿患病率高于非MetS人群(3.1%vs.1.2%),总的CKD患病率显著高于非MetS人群(4.6%vs.2.6%)。Logistic回归分析示与非MetS组人群相比,MetS人群CKD的患病风险显著增高(OR 1.99,95%CI 1.57-2.53)。随着MetS组分的增多,CKD的患病率逐渐上升,人群eGFR的平均水平逐渐降低,蛋白尿的患病率逐渐上升;含有3、4、5个MetS组分的人群相对于无MetS组成因素人群的CKD患病风险OR值分别是1.82(95%CI 1.31-2.52),2.92(95%CI 2.09-4.09)和 3.07(95%CI 1.67-5.67)。单因素回归分析示HbA1c与收缩压及舒张压的回归系数分别为0.22±0.13、0.14±0.09,与BMI的回归系数为0.19±0.03,与血清甘油三酯的回归系数分别为0.18±0.01,与空腹血糖的回归系数为0.80±0.11,HbA1c与eGFR的回归系数为-0.16 ±0.11。参考美国糖尿病协会(ADA)建议的糖尿病危险分层,将人群根据HbA1c水平分为4组:Q1(5.7%)、Q2(5.7-6.0%)、Q3(6.0-6.5%)及Q4(≥6.5%),4组人群CKD的患病率分别为1.9%、2.9%、4.4%和9.3%,其中蛋白尿的患病率依次为 1.1%、1.7%、2.5%及7.2%,肾功能不全(eGFR60ml/min/1.73m2)的患病率分别为0.9%、1.4%、2.3%和2.8%。以Q1组为参照,多因素校正后,Q2、Q3、Q4三组人群MetS的患病风险OR值分别为1.94(95%CI 1.79-2.11)、3.08(95%CI 2.81-3.37)及4.63(95%CI 4.18-5.14),CKD的患病风险OR值分别为 1.24(95%CI 0.97-1.59)、1.79(95%CI 1.44-2.24)及3.26(95%CI 2.68-3.96),均逐渐升高。多因素校正后,HbA1c每升高1%(11 mmol/mol),MetS的患病风险增加95%(OR 1.95;95%CI 1.87-2.03),CKD 的患病风险增加 45%(OR 1.45;95%CI 1.36-1.54),而蛋白尿及肾功能不全的患病风险分别增加63%(OR1.63;95%CI1.52-1.74)和 12%(OR1.12;95%CI 1.01-1.25)。HbA1c与MetS的ROC曲线下面积为0.69,HbA1c≥5.55%诊断MetS的特异性为73%,敏感性为56.4%;HbA1c与CKD的ROC曲线下面积为0.67,HbA1c≥5.95%诊断CKD的特异性为80.9%,敏感性为44.3%;HbA1c与MetS合并CKD的ROC曲线下面积为0.75,HbA1c≥5.95%诊断CKD合并MetS的特异性为80.8%,敏感性为57.9%。研究结论1.中国山东城市成年人群MetS患病率为37.3%。2.MetS人群的CKD的患病率显著增高,随着MetS组分的增多,CKD及蛋白尿的患病风险逐渐上升,eGFR平均水平逐渐下降。3.HbA1c与血压、BMI、甘油三酯及空腹血糖呈正相关,与eGFR呈负相关。4.随着HbA1c的升高,MetS、CKD的患病风险均逐渐升高。5.HbA1c对诊断MetS、CKD、MetS合并CKD的特异性高于空腹血糖。第二部分:代谢综合征及其组分与慢性肾脏病发病风险的队列研究研究方法选取2008年1月至12月在山东省千佛山医院健康管理中心的体检人群,共4530例,采集其年龄、性别、吸烟史、饮酒史、运动习惯及既往慢性病史等信息,测量身高、体重及上肢血压,测定血肌酐、血糖、血红蛋白、血脂等生化指标,测定尿白蛋白/尿肌酐比值(ACR)及试纸法测定尿蛋白。MetS的诊断参考NCEP-ATP Ⅲ诊断标准,CKD定义为eGFR小于60 mL/min/1.73 m2,或者尿蛋白阳性,对纳入群进行为期5年的随访研究,观察CKD的发病情况。应用SPSS 19.0统计软件进行数据分析。P0.05表示差异有统计学意义。研究结果失访人数293例,血液或尿液检测结果不完整共230例,随访期间新发MetS 344例,最终纳入3663人。其基线年龄为45.1±13.8岁,MetS患者占31.5%,平均eGFR水平为98.60±14.25ml/min/1.73m2。随访5年后,总人群eGFR平均下降 2.99ml/min/1.73m2,MetS 组 eGFR 下降程度低于非 MetS 组(2.16 ml/min/1.73m2 vs.3.38ml/min/1.73m2)。CKD 新发人数 145 人(4.0%),MetS 组 CKD 发病率高于非MetS组(6.6%vs.2.7%),其中肾功能不全(2.5%vs.0.9%)及蛋白尿发病率(4.4%vs.1.9%)均高于非MetS组人群。Logistic回归方法在多因素校正后,MetS人群中CKD的发病风险是非MetS人群的1.57倍(OR 1.57;95%CI 1.10-2.22),蛋白尿的发病风险是非MetS 人群的 1.70 倍(OR 1.70;95%CI 1.12-2.58)。Logistic回归分析结果显示随着MetS组分的增多,CKD的发病率风险逐渐升高,OR值从1.27上升至17.74。多因素校正后,分别患有4及5个MetS组分人群CKD发病风险是无MetS组分人群的2.03倍(OR2.03;95%CI 1.01-4.07)和 11.54 倍(OR 11.54;95%CI 1.03-131.53)。随着 MetS 组成因素的增加,肾功能不全的发病风险逐渐升高。相对于无MetS组分的人群,蛋白尿的发病风险也逐渐升高,多因素校正后,有4和5个MetS组分的人群蛋白尿的发病风险是无MetS组分人群的2.18倍(OR2.18;95%CI 1.00-4.75)和 19.62 倍(OR 19.62;95%CI 1.72-223.46)。MetS共包括15种不同组分组合,多因素校正后,在患有三种MetS组分人群中,同时患有高密度脂蛋白降低、高甘油三酯及肥胖的人群,CKD的患病风险OR值为22.86(95%CI 0.85-612.75),其次是患有高血压、高甘油三酯及肥胖的人群,OR值为3.45(95%CI 0.93-12.75)。同时患有5项MetS组分人群CKD发病风险是无MetS组分人群的13.10倍(95%CI 1.04-165.15)。将MetS各组分作为变量进行Logistic回归分析,在校正了年龄、性别、吸烟、饮酒、运动习惯以及其他MetS组分的影响后,高血压会显著增加CKD(OR 2.09;95%CI 1.31-3.35)和蛋白尿的发病风险(OR 2.37;95%CI 1.35-4.18),肥胖能够增加肾功能不全的发病风险(OR 1.99,95%CI 1.01-3.92)。根据是否患有MetS各组分将人群分为两组,回归分析结果显示,在血压正常人群中,MetS未能增加CKD的发病风险,而在高血压人群中,MetS与CKD及蛋白尿发病风险的OR值有升高趋势。而根据MetS其他组分进行分组后,不论是否存在该因素的两组人群中,相应OR值无明显改变。研究结论1.中国山东城市人群中,MetS患者CKD的发病率明显升高,eGFR下降速度更快。2.MetS显著增加CKD、肾功能不全及蛋白尿的发病风险。3.患有MetS组分越多,CKD的发病风险越高。4.MetS各组分中,高血压是导致CKD及蛋白尿的独立危险因素,肥胖是导致肾功能不全的独立危险因素。第三部分:代谢综合征与慢性肾脏病相关性的系统评价和Meta分析研究方法以“代谢综合征”、“慢性肾脏病”、“尿蛋白”、“白蛋白尿”、“肾功能”“肾小球滤过率”为关键词,对MEDLINE、Web of Science、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数字化期刊全文数据库进行检索,收集截止至2018年3月的所有关MetS与CKD的前瞻性队列研究进行Meta分析,应用统计量P值(Q值的统计学检验)及I2对纳入的研究进行异质性评价。并应用亚组分析、Meta回归定位异质性来源,根据文献的治疗评价进行敏感性分析,发表偏倚使用漏斗图检测。STATA 15.0软件进行统计学分析,设置检验标准为p=0.05。研究结果本文共纳入13项前瞻性队列研究,累积21,8590例观察对象。合并分析后,MetS会显著增加CKD的(OR 1.57;95%CI 1.20-2.05)、肾功能不全(OR 1.56;95%CI 1.34-1.82)以及蛋白尿发病风险(OR 1.48;95%CI 1.10-1.99)。患有2、3、4、5项MetS组分的人群相对于无MetS组分人群发生CKD的风险均升高,OR 值分别为 1.19(95%CI 1.13-1.25)、1.32(95%CI 1.24-1.41)、1.65(95%CI 1.52-1.79)和 1.93(95%CI 1.67-2.22)。在MetS的组分中,肥胖能够增加CKD的发病风险(OR 1.36;95%CI 1.21-1.53),高甘油三酯(OR 1.29;95%CI 1.2-1.48)、高密度脂蛋白降低(OR 1.23;95%CI 1.10-1.37)以及血压升高(95%CI1.69;95%CI 1.31-2.17)均会升高CKD的发病风险。研究结论1.Meta分析示MetS能够显著增加CKD、肾功能不全及蛋白尿及的发病风险。2.随着MetS组分的增多,CKD的发病风险逐渐升高。3.MetS各组分中,高血压增加肾功能不全发病风险最为显著,肥胖、高密度脂蛋白降低及高甘油三酯会轻度升高肾功能不全的发病风险。第四部分:代谢综合征合并肾损伤患者临床及肾脏病理分析研究方法对2016年1月至2018年6月期间于山东省千佛山医院住院行肾穿刺活检,且临床和病理资料保存完整的患者进行回顾性分析,MetS的诊断参考NCEP-ATPⅢ诊断标准,根据是否合并MetS分为两组,比较其临床指标及肾脏病理类型特点。研究结果研究共纳入172例肾活检患者,其中合并MetS患者共55人,非MetS患者117人。两组患者的年龄、性别组成、血肌酐平均值及肾穿刺组织中肾小球数目无显著差别。在肾小球改变中,MetS组患者肾小球球性硬化比例高于非MetS组(p=0.02),包曼囊壁增厚(p=0.02)、肾小球体积增大(p=0.002)以及系膜基质增生(p=0.03)的比例均明显高于非MetS组患者。此外,MetS组肾小动脉内膜增厚及玻璃样变性比例显著高于非MetS组(p=0.001)。两组肾脏疾病病理类型中均以膜性肾病比例最高,而MetS组患者中IgA肾病(18.20%vs.11.10%)、糖尿病肾病(16.36%vs.6.8%)及局灶节段性肾小球硬化(12.73%vs.4.24%)患病率均高于非MetS组。Logistic回归分析示校正了年龄、性别后,MetS有增加FSGS及IgA患病风险的趋势,但无统计学意义。MetS组分中,校正了年龄、性别及其他MetS组分影响后,肥胖显著增加FSGS(OR6.99;95%CI 1.17-41.64)和IgA肾病(OR 5.32;95%CI 1.28-22.11)的患病风险,TG升高与FSGS的患病OR值为 23.54(95%CI 1.64-337.78),而 HDL 降低与 FSGS 患病的 OR 值为 0.05(95%CI 0.003-0.92)。研究结论(1)MetS患者肾小球硬化、囊壁增厚、小球体积增大、系膜基质增生以及肾小动脉硬化玻璃样变性更为显著。(2)MetS患者IgA肾病及局灶节段性肾小球硬化发生率显著升高。(3)MetS组分中,肥胖可能是IgA肾病的独立危险因素。
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R589;R692
【图文】：
图２邋ＭｅｔＳ与ＣＫＤ、肾功能不全?
图３邋ＭｅｔＳ组分数量与ＣＫＤ发病风险的森林图逡逑
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