SOX2作为体内膀胱癌干细胞标记物的鉴定与研究

发布时间：2020-07-21 12:16

【摘要】：膀胱癌(Bladder Cancer,BCa)是严重危害人民的健康的,恶性的,最常见的泌尿系统肿瘤之一。根据肿瘤发病率报告显示,近年来我国大部分城市膀胱癌发病率呈增高趋势。膀胱癌的生物学行为复杂,研究显示膀胱癌大多数属于尿路上皮癌且复发性率高。即使现在科研工作者越来越深入的对膀胱癌进行研究,但是我们对其发生、发展及复发机制的了解仍然不足。据报道,在人膀胱癌(BCa)中存在功能不同的癌症干细胞(CSCs)。在本研究中,我们发现Sox2是一种充分表征为干细胞标志物的转录因子,在小鼠和人BCa中都上调。首先,我们使用N-丁基-N-4-羟丁基亚硝胺(N-butyl-N-4-hydroxybutyl Nitrosamine,BBN)来诱导Sox2~(CreER):R26~(tdTomato)小鼠,建立膀胱癌模型,对SOX2表达通过免疫组化,荧光观察的方法进行检测,发现SOX2高表达于部分膀胱增生组织和侵袭性膀胱癌中,而在正常膀胱组织中几乎不表达。另外我们通过对BBN诱导的小鼠膀胱组织进行免疫染色发现SOX阳性细胞既不是增殖细胞也不是分化后的细胞,可能具有干细胞的性质。为了证明这一观点,我们通过体内示谱追踪,移植瘤比例稀释实验和体外成球实验证明了SOX2阳性细胞具有更明显的在体内形成次级肿瘤和在体外形成球体的能力。且SOX2+细胞的侵袭能力比SOX2-细胞更强。这些结果说明SOX2阳性细胞是膀胱癌干细胞。为了探讨SOX2与其他先前报道的膀胱癌干细胞(BCSCs)标记物之间的联系,我们运用流式细胞及免疫荧光等方法发现SOX2阳性细胞也表达了其他CSC标记物,包括角蛋白14(KRT14)和CD44v6,结果显示SOX2+细胞可能是KRT14+和/或CD44V6+细胞的亚群,且更特异。另外,我们还初步探讨了SOX2调控干细胞的机制,发现了SOX2调控的可能靶基因和信号通路。最后,我们通过给予Sox2~(CreER):Rosa-DTA小鼠他莫昔芬处理在膀胱癌组织中敲除SOX2+细胞,发现原代侵袭性BCa内Sox2表达细胞的消融导致肿瘤消退增强,从而支持SOX2阳性细胞在调节BCa维持和进展中的重要作用。我们的数据显示Sox2是膀胱CSCs的标志物,并表明它是BCa治疗的潜在临床靶标。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R737.14

【参考文献】

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本文编号：2764399