肾康制剂改善胰岛素抵抗减轻糖尿病肾病蛋白尿和足细胞EMT的临床和基础研究

发布时间：2020-07-24 21:04

【摘要】：[背景/目的]在我国,糖尿病肾病(DKD)是导致糖尿病(DM)患者进展至终末期肾病(尿毒症)的重要病因。对于三级预防的DKD人群,“减少蛋白尿”应该成为DKD 一体化治疗的常规手段,但是,目前临床上缺乏有效的药物。研究表明,胰岛素抵抗(IR)是DKD患者蛋白尿产生的上游致病因素;在常规治疗基础上加用肾康制剂——肾康注射液(Shenkang injection,SKI)或雷卡(左卡尼汀)注射液(Levocarnitine injection,LI)可以减少部分DKD患者的尿蛋白。基于此,笔者推测,对于早期DKD患者,常规处理措施联合SKI的治疗方案不仅能改善IR,而且,能减少蛋白尿,延缓DKD进展。[方法]收集G2、A2期DKD患者共90例。采用随机数字表法将患者均分为A组、B组和C组(试验结束时脱失7例)。试验前,针对年龄、性别、病程、体重指数、血压、是否合并高血压病、降压药(高血压病患者ACEI/ARB使用情况)以及口服降糖药(胰岛素促泌剂/非胰岛素促泌剂使用情况)等基线水平,在3组患者之间进行比较。A组患者接受常规基础治疗;B组患者在A组治疗方案基础上,联合使用SKI,每日一次;C组患者在A组治疗方案基础上,联合使用雷卡(左卡尼汀)注射液,每日一次。3组患者经干预2周后,观察其一般指标[性别、年龄、病程、体重指数(BMI)、血压(BP)、是否合并高血压病、高血压病患者ACEI/ARB使用情况、胰岛素促泌剂/非胰岛素促泌剂使用情况以及舌苔、脉象等]、中医证候积分、IR指标[空腹血清葡萄糖(FBG)、空腹血清胰岛素(FIN)、稳态模型评估IR指数(HOMA-IR)]、尿蛋白指标[尿微量白蛋白(micro-UAlb)、尿微量白蛋白/尿肌酐(UACR)]以及其它指标等。[结果]83例G2、A2期DKD患者的中医临床特征基本符合“脾肾气虚证+瘀证+浊毒证”证候标准;SKI能改善中医证候、IR指标,如FIN、HOMA-IR,而雷卡注射液对IR无影响;SKI和雷卡注射液均能降低micro-UAlb、UACR,而且,SKI的改善作用优于雷卡注射液;SKI和雷卡注射液均没有影响肾功能、血脂、糖化血红蛋白、肝功能、全血红细胞计数以及血色素等。[结论]就83例G2、A2期DKD患者而言,SKI能改善中医证候、IR指标以及尿微量白蛋白,而且,SKI的改善作用优于雷卡注射液。[背景/目的]糖尿病肾病(DKD)肾组织胰岛素抵抗(IR)及其信号通路活性紊乱是诱导足细胞发生上皮细胞-间充质细胞转分化(EMT)而致足细胞损伤的上游致病因素。IR相关的信号调控途径,除外经典的IRS1/PI3K/Akt通路,还包括Erk1/2通路、GLUT4通路以及TGF-β1/Smads通路。在临床上,肾康注射液(SKI)治疗DKD蛋白尿的疗效得到较为广泛的认可,然而,其作用和机制不甚清楚。因此,笔者借助改良型DKD大鼠模型,试图在体内阐明肾康制剂——肾康颗粒(Shenkang granule,SKG)调控IR及其信号通路抑制足细胞EMT的作用和机制。[方法]通过“高脂饲料喂养+单侧肾切除+链脲佐菌素(STZ)腹腔注射”等3种措施建立改良型大鼠DKD模型;实验大鼠共分4组,除外正常组,将DKD模型鼠随机分为模型组、SKG组和罗格列酮(ROS)组。每天经灌胃分别给予正常组大鼠双蒸水2 mL,模型组大鼠双蒸水2 mL,SKG组大鼠SKG混悬液3g·kg-1,ROS组大鼠ROS混悬液5mg·kg-1。给药6周后,处死全部大鼠,收集尿液、血液以及肾组织,进行各项指标的检测,分别观察SKG和ROS对模型鼠IR相关指标、IR相关信号通路指标、足细胞EMT指标、肾小球病变相关指标以及疗效学指标的影响。[结果]对于改良型DKD模型鼠,(1)DKD模型鼠存在IR;SKG和ROS均能改善IR,但是,SKG的作用不如ROS。(2)DKD模型鼠足细胞IR相关信号调控途径包括TGF-β1/Smads通路、GLUT4通路和Erk1/2通路;SKG的干预机制可能是调控上述信号通路的关键信号分子蛋白表达水平,而且,SKG的靶点类似于ROS。(3)在DKD模型鼠中,IR诱导足细胞EMT特征是肾组织nephrin、P-Cadherin、Collagen-1、desmin表达强度和蛋白表达水平的改变;SKG的干预作用是改善肾组织nephrin、P-Cadherin、Collagen-1、desmin表达强度和蛋白表达水平,而且,SKG的作用类似ROS。(4)在DKD模型鼠中,足细胞EMT相关肾小球病变的病理特征是肾小球硬化、GBM增厚和足突形态改变;SKG的干预作用是改善肾小球硬化、GBM增厚和足突形态改变,而且,对于肾小球硬化和GBM厚度,SKG的作用优于ROS。[结论]SKG在体内抑制足细胞EMT的作用是通过调控DKD模型鼠IR及其信号通路活性来实现的。
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R587.2;R692.9
【图文】：

逦肾康注射液改善胰岛素抵抗减少糖尿病肾病患者蛋白尿的临床研宄逦逦逡逑素（ＦＩＮ）、稳态模型评估ＩＲ指数（ＨＯＭＡ－ＩＲ）、血清肌酐（Ｓｃｒ）、血清尿素氮（ＢＵＮ）等逡逑相关指标，在３组之间进行比较，其差异均无统计学意义，具有可比性（图５－１０，表８－１３）。逡逑

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本文编号：2769394