肾脏衰老与增龄eGFR减退的危险因素研究

发布时间：2020-07-27 09:46

【摘要】：背景与目的:肾脏疾病是老年人群常见病和多发病,也是危及老年人健康的重要疾病。老年人多发肾脏疾病的病理学基础是肾脏衰老。我们前期的研究发现,年轻化内环境可改善肾脏衰老,筛选出的内环境因子——干细胞因子(SCF)可通过SCF/c-Kit通路影响老年肾间质纤维化。肾间质纤维化的进展将导致肾小球率过滤(glomerular filtration rate,GFR)下降,而伴随增龄GFR下降是肾脏衰老的重要临床表现。但是,增龄GFR下降受多种因素影响,我们前期研究结果显示,43%的受试者平均每年eGFR的下降速率小于1%或大于0;联合血清肌酐和血清Cystatin C指标的 CKD-EPI 公式——CKD-EPI(CysC-SCr)方程对于 mGFR≥60ml/min/1.73 m2老年人群具有更好的准确度。既往研究证实热量和营养素摄入、炎症状态及性激素可能参与肾脏衰老,但是否影响eGFR的增龄变化?尚不明确。本研究将在前期研究的基础上,利用野生C57BL/6小鼠和SCF配体(C-Kit-/-)基因突变小鼠(Wps/Wps品系小鼠)构建自然衰老动物模型,验证SCF/c-Kit通路在肾脏自然衰老中的作用,并初步探索其机制;通过多中心、大样本的横断面研究,验证健康人群eGFR的增龄变化,并进一步明确炎症状态、营养摄入和性激素与健康人群eGFR的关联性。研究目的在于为深入解析肾脏衰老机制提供基础研究证据,为临床防治增龄性eGFR减退、延缓肾脏衰老提供线索和借鉴。材料和方法:在第一部分研究中,以野生C57BL/6小鼠和Wps/Wps品系小鼠为研究对象,每组8只,饲养至22月构建自然衰老动物模型;分别留取2组动物血液及肾脏组织,检测肾功能、肾脏病理以及western blot技术检测肾组织衰老(p16)、炎症[白细胞介素(Interleukin,IL)1β、IL-6和pNF-κB]、纤维化[转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)和胶原蛋白 Ⅱ 型(collagen type Ⅱ,Co Ⅱ)蛋白表达,评估SCF/c-Kit通路在肾脏自然衰老中的作用。在第二部分研究中,开展多中心、横断面的大样本流行病学调查,通过回顾性膳食调查计算热量和营养素摄入量,利用CKD-EPI(CysC-SCr)方程计算eGFR;同时检测炎症、性激素及生化指标,分析总体人群、成人组和老年组的各项指标与eGFR的关联性。结果:第一部分研究研究结果显示:①野生小鼠和Wps/Wps小鼠的血肌酐和BUN水平无明显差别(P0.05);②与野生小鼠比较,Wps/Wps小鼠p16蛋白表达明显下调(P0.05);肾间质纤维化明显减轻,TGFβ1、α-SMA和CoⅡ蛋白表达均明显下调(P0.05);IL-1β、IL-6和pNF-κB表达明显下调(P0.05)。提示SCF/c-Kit通路阻断可减轻肾组织炎症反应,减轻肾脏间质纤维化和肾脏衰老。第二部分研究研究结果显示:①无论男性还是女性,eGFR均伴随增龄下降(P0.01),男女之间无明显差别(P0.05),总体人群eGFR与年龄呈显著负相关(r=-0.773,P0.01);②成人女性eGFR与睾酮、雌二醇、黄体酮均呈显著正相关(P0.01);③eGFR的独立影响因素,总体人群为体重指数、平均动脉压、血清白蛋白、血清转铁蛋白、IL-6、雌二醇、黄体酮、纤维摄入量、硫胺素摄入量及尼克酸摄入量,成人组为平均动脉压、血清白蛋白、高敏C反应蛋白、雌二醇及镁摄入量,老年组仅为IL-6。结论:阻断SCF/c-Kit通路可减轻肾组织炎症反应,可改善肾脏衰老及其肾间质纤维化;伴随增龄eGFR进行性降低,炎症状态是健康人群、特别是老年人eGFR的重要影响因素,成年女性eGFR与性激素明显相关。
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R692
【图文】：

物实验中心饲养。野生Ｃ５７ＢＬ／６小鼠和Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的表型，见图１－１。２组动物逡逑全营养颗粒饲料自由饮食、饮用水为去离子水；室温２２？２５°Ｃ，昼夜温差不超过逡逑３°Ｃ，相对湿度４０％？６０％，小鼠独立换气隔离笼具（ＩＶＣ）条件下词养。所有实验逡逑过程均通过中国人民解放军总医院动物保护和利用委员会审批。逡逑

分组逦ＳＣｒ邋（ｐｍｏｌ／１）逦ＢＵＮ邋（ｍｍｏｌ／１）逡逑ＷＴ逦３０．７５０±４．２７２逦１６．０７５±４．２８４逡逑Ｗｐｓ／Ｗｐｓ逦２５．２００±３．２７１逦１２．１６０±２．６７３６逡逑二、野生小鼠与Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的肾间质纤维化及其标志物的比较逡逑与Ｃ５７ＢＬ／６野生小鼠相比，Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠肾间质纤维化评分及ＴＧＦｐｌ、ａ－ＳＭ和Ｃｏｌｌｉ蛋白表达均显著下调（ＰＣ０．０５），见表１－２，图１－１，图１－２。逡逑表１－２野生小鼠与Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的ＮＩＨ半定量评分及其标志物的比较逡逑分组逦间质纤维化邋ＮＩＨ邋评分逦ＴＧＦｐｉ／ｐａｃｔｉｎ邋ａ－ＳＭＡ／ｐａｃｔｉｎ邋ＣｏＩＩ／ｐａｃｔｉｎ逡逑ＷＴ逦０．８６０±０．１８２逦１．２３１邋±０．０５２逦０．７５９±０．０２１逦０．４３４±０．１４５逡逑Ｗｐｓ／Ｗｐｓ逦０．４５０±０．１２９＃逦０．９１２±０．３８７＃逦０．４５７±０．０１１＃逦０．２５３±0．00８＃逡逑注：与ＷＴ组比较，Ｐ＜０．０５逡逑

三、野生小鼠与Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的肾组织衰老标志物的比较逡逑与Ｃ５７ＢＬ／６野生小鼠相比，Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠的肾组织ｐ－ｇａｌ阳性细胞比例以及ｐｉ６逡逑蛋白表达均显著减少（Ｐ＜0．0５），见表１－３，图卜３，图１－４。逡逑表１－３野生小鼠与Ｗｐｓ／Ｗｐｓ小鼠肾组织Ｐ－ｇａｌ阳性细胞比例和ｐｌ６表达的比较逡逑分组逦ｐ－ｇａｌ阳性细胞比例（％）逦Ｐ１６／ｐａｃｔｉｎ逡逑ＷＴ逦１７．１２±２．００逦０．３３２±０．０２８逡逑Ｗｐｓ／Ｗｐｓ逦１３．２０±７．７９＃逦０．１５７±０．０２０＃逡逑注：与ＷＴ组比较，＃：邋Ｐ＜０．０５逡逑１５逡逑

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本文编号：2771678