含笑内酯衍生物DMAMCL抑制Metadherin介导的肾小管炎症反应改善糖尿病肾脏疾病
发布时间：2021-02-28 19:49
研究背景糖尿病肾脏疾病（diabetes kidney disease,DKD）是我国终末期肾脏病的首要病因,目前治疗手段十分有限,无法根治。深入探究DKD的分子发病机制,研发有效的治疗药物是全球肾脏病学界共同关注的重大问题。肾脏炎症反应在DKD的发病机制中起关键作用,但确切分子机制尚未完全阐明。核因子-κB（nuclear factor-κB,NF-κB）信号通路在DKD肾脏炎症反应中有中枢调控作用,通过药物抑制NF-κB炎症信号通路可能是有效的DKD治疗手段。含笑内酯（micheliolide,MCL）在NF-κB抑制剂小白菊内酯的结构基础上修饰而来,提高了水溶性、稳定性及生物活性。二甲胺基含笑内酯富马酸盐（dimethylaminomicheliolide,DMAMCL）是MCL的前体药物,对多种肿瘤及炎症性疾病有良好的治疗效果。我们前期研究发现DMAMCL可改善腹膜纤维化及肾脏纤维化,但其对DKD是否有治疗作用及相关的分子机制有待探讨。异黏蛋白（metadherin,Mtdh）是重要的原癌基因,通过调控多条信号通路参与肿瘤细胞的存活、增殖、血管形成、炎症反应等多种病理学过程。我...
【文章来源】：南方医科大学广东省
【文章页数】：126 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－２?ＤＭＡＭＣＬ及Ｉｒｂ体内干预示意图??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２．?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ＤＭＡＭＣＬ?ａｎｄ?Ｉｒｂ?ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ?ｉｎ?ｍｉｃｅ??
学位论文???／＼?Ｂ?ｄｂ／ｍ?ｄｂ／ｄｂ??ｄｂ／ｄｂ＋Ａ?ｄｂ／ｄｂ＋Ｂ?§?＊?？?；??ｙ?輸＋＇?｜?ｆ?？＿７Ｖ??ｉ?！?ｉ?Ｊ卞雜??一?３００－?ｔ?Ｉ?／］?＇?－?；，－?５〇＾?■＂?、；々ｒ：??旦?２００?＊?＊?＾?．??Ｌ?，丨１：广??ｎ?■??ｇ?１〇?１４?－ｊｇ?２２?２４?ｄｂ／ｄｂ＋ＤＭＡＭＣＬ?ｄｂ／ｄｂ＋ｌｒｂ??Ｔｉｍｅ?（ｗｅｅｋｓ）?（２５?ｍｇ．?（ｋｇ．?ｄ）?＊＇）??图１－４ＤＭＡＭＣＬ对实验小鼠ＵＡＣＲ、组织病理的影响??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４．?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ＤＭＡＭＣＬ?ｏｎ?ＵＡＣＲ?ａｎｄ?ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ?ｏｆ?ｍｉｃｅ??（Ａ）从ＤＭＡＭＣＬ和丨ｒｂ十预开始到实验结ｌｌｉ实验小鼠尿液蛋白肌酐比值的动态变化。??Ａ、Ｂ、Ｃ分別指１２．５、２５、５０?ｍｇ．（ｋｇ．ｄ）－１的ＤＭＡＭＣＬａ数据以均数±标准差表示。＊表示??ＤＫＤ模型小鼠与ｄｂ／?ｍ小鼠比较Ｐ＜０．０５，?１？表示ｄｂ／ｄｂ＋Ａ千预组小鼠与ＤＫＤ模型组小鼠??比较尸＜０．０５，?Ｊ表示ｄｂ／ｄｂ＋Ｂ十预组小鼠与ＤＫＤ模型组比较尸＜０．０５，?§表示ｄｂ／ｄｂ＋Ｃ干??预组小鼠与ＤＫＤ模型组比较ＰｃＯ．ＯＳ，?＃表示ｄｂ／ｄｂ＋ｌｒｂ十预组小鼠与ＤＫＤ模型组比较尸＜??０．０５。（Ｂ）组织切片ＰＡＳ染色观察小鼠肾脏组织病理改变。??１．２．４?ＤＭＡＭＣＬ可抑制ＤＫＤ小鼠肾组织炎症因子的表达??我们进一步研究探付ＤＭＡＭＣＬ保护ＤＫＤ的潜在机制。如结果１．２．１所述，??与Ｉｒｂ相似，ＤＭＡＭＣＬ对ＤＫＤ的保护作用似乎并
?博士学位论文???细胞干预实验。??§ｍｕ??０?１．２５?２．５?５?１０?｜ＪＭ??图１－８ＭＴＴ检测ＭＣＬ的细胞毒性??Ｆｉｇｕｒｅ?１－８．?Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ?ｏｆ?ＩＭＣＬ?ｄｅｔｅｃｔｅｄ?ｂｙ?ＩＭＴＴ??１．４．２?ＭＣＬ抑制ＨＧ诱导的ｎｉＴＥＣ细胞炎症反应??为在体外水平上研究ＭＣＬ对ＨＧ诱导的炎症因子表达的作用。实验将ｍＴＥＣ??分为正常糖（ｎｏｒｍａｌ?ｇｌｕｃｏｓｅ，?ＮＧ）组、Ｍ?（渗透对照组）、ＨＧ组、ＨＧ加４个??ＭＣＬ干预浓度梯度组（１．２５、２．５、５、１０ｐＭ），提取细胞总蛋０，并进一步采用??Ｗｅｓｔｅｒｎ?ｂｌｏｔ实验分别检测各相关炎症因子的蛋白表达情况。如图１?－９所示，３０ｍＭ??的高糖可显著诱导炎症因子ＭＣＰ－１、ＩＬ－ｌｐ、ＴＮＦ－ａ、ＩＬ－６的蛋０表达升高。而??不同浓度的ＭＣＬ均可有效抑制ＭＣＰ－１、ＩＬ－ｉｐ、ＴＮＦ－ｕ、ＩＬ－６蛋「丨的表达。??ＭＣＰ－ｌ／ｐ－ａｃｔｉｎ，?ＩＬ－ｉｐ／（３－ａｃｔｉｎ、ＴＮＦ－ａ／ｐ－ａｃｔｉｎ、ＩＬ－６／ｐ－ａｃｔｉｎ?的灰度值半定量统计??结果Ｗ水，ＨＧ组与ＮＣｉ组、ＨＧ加各浓度的ＭＣＬ组与ＨＧ组比较差异有统计学??意义，但作用无明显的药物剂量依赖性（图１－９Ｂ－Ｅ）。??３９??
【参考文献】：
期刊论文
[1]糖尿病肾病国内外临床指南和专家共识解读[J]. 童国玉,朱大龙. 中国实用内科杂志. 2017(03)
[2]Diabetic nephropathy and inflammation[J]. Montserrat B Duran-Salgado,Alberto F Rubio-Guerra. World Journal of Diabetes. 2014(03)
本文编号：3056364
【文章来源】：南方医科大学广东省
【文章页数】：126 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１－２?ＤＭＡＭＣＬ及Ｉｒｂ体内干预示意图??Ｆｉｇｕｒｅ?１－２．?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｄｉａｇｒａｍ?ｏｆ?ＤＭＡＭＣＬ?ａｎｄ?Ｉｒｂ?ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ?ｉｎ?ｍｉｃｅ??
学位论文???／＼?Ｂ?ｄｂ／ｍ?ｄｂ／ｄｂ??ｄｂ／ｄｂ＋Ａ?ｄｂ／ｄｂ＋Ｂ?§?＊?？?；??ｙ?輸＋＇?｜?ｆ?？＿７Ｖ??ｉ?！?ｉ?Ｊ卞雜??一?３００－?ｔ?Ｉ?／］?＇?－?；，－?５〇＾?■＂?、；々ｒ：??旦?２００?＊?＊?＾?．??Ｌ?，丨１：广??ｎ?■??ｇ?１〇?１４?－ｊｇ?２２?２４?ｄｂ／ｄｂ＋ＤＭＡＭＣＬ?ｄｂ／ｄｂ＋ｌｒｂ??Ｔｉｍｅ?（ｗｅｅｋｓ）?（２５?ｍｇ．?（ｋｇ．?ｄ）?＊＇）??图１－４ＤＭＡＭＣＬ对实验小鼠ＵＡＣＲ、组织病理的影响??Ｆｉｇｕｒｅ?１－４．?Ｅｆｆｅｃｔ?ｏｆ?ＤＭＡＭＣＬ?ｏｎ?ＵＡＣＲ?ａｎｄ?ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ?ｏｆ?ｍｉｃｅ??（Ａ）从ＤＭＡＭＣＬ和丨ｒｂ十预开始到实验结ｌｌｉ实验小鼠尿液蛋白肌酐比值的动态变化。??Ａ、Ｂ、Ｃ分別指１２．５、２５、５０?ｍｇ．（ｋｇ．ｄ）－１的ＤＭＡＭＣＬａ数据以均数±标准差表示。＊表示??ＤＫＤ模型小鼠与ｄｂ／?ｍ小鼠比较Ｐ＜０．０５，?１？表示ｄｂ／ｄｂ＋Ａ千预组小鼠与ＤＫＤ模型组小鼠??比较尸＜０．０５，?Ｊ表示ｄｂ／ｄｂ＋Ｂ十预组小鼠与ＤＫＤ模型组比较尸＜０．０５，?§表示ｄｂ／ｄｂ＋Ｃ干??预组小鼠与ＤＫＤ模型组比较ＰｃＯ．ＯＳ，?＃表示ｄｂ／ｄｂ＋ｌｒｂ十预组小鼠与ＤＫＤ模型组比较尸＜??０．０５。（Ｂ）组织切片ＰＡＳ染色观察小鼠肾脏组织病理改变。??１．２．４?ＤＭＡＭＣＬ可抑制ＤＫＤ小鼠肾组织炎症因子的表达??我们进一步研究探付ＤＭＡＭＣＬ保护ＤＫＤ的潜在机制。如结果１．２．１所述，??与Ｉｒｂ相似，ＤＭＡＭＣＬ对ＤＫＤ的保护作用似乎并
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【参考文献】：
期刊论文
[1]糖尿病肾病国内外临床指南和专家共识解读[J]. 童国玉,朱大龙. 中国实用内科杂志. 2017(03)
[2]Diabetic nephropathy and inflammation[J]. Montserrat B Duran-Salgado,Alberto F Rubio-Guerra. World Journal of Diabetes. 2014(03)
本文编号：3056364
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