LIGHT在顺铂诱导的急性肾损伤中的作用及机制研究

发布时间：2021-08-10 02:53

　　急性肾损伤（Actue kidney injury）是一种临床较为常见的疾病,伴随着各种药物在临床上的广泛运用,AKI的发生频率随着时间逐年升高。在临床中,顺铂是一种常常被运用于治疗不同恶性肿瘤的化疗药物,例如非小细胞肺癌、前列腺癌等。研究发现顺铂主要的代谢器官为肾脏,因此肾脏常常成为顺铂毒性沉积的靶器官,基础研究发现根据顺铂在治疗过程中使用的浓度不同,其可对肾脏造成不同程度的损伤,比如低浓度的顺铂可以诱导肾小管细胞凋亡,高浓度的顺铂可以导致肾小管细胞的坏死。大量的临床数据发现顺铂导致的肾毒性常常是肿瘤化疗过程中不可避免的严重不良反应,大约30%的化疗患者会出现顺铂导致的AKI。目前的研究发现顺铂导致肾脏损伤主要作用靶点在肾小管上皮细胞,当肾小管上皮细胞受损时可分泌多种炎症因子,这又进一步加重AKI的发展,顺铂导致急性肾损伤的致病机制主要是炎症反应、线粒体损伤和氧化应激等。LIGHT是肿瘤坏死因子超家族成员之一,自从被发现以来,LIGHT作为一种重要的炎性细胞因子。研究发现,LIGHT可以通过调节炎症反应和线粒体凋亡参与多种疾病的病理发生,通过促进或者降低炎症因子分泌参与动脉粥样硬化、... 

【文章来源】：中国人民解放军陆军军医大学重庆市

【文章页数】：59 页

【学位级别】：硕士

【部分图文】：

顺铂处理小鼠后，LIGHT在肾组织中的表达升高

陆军军医大学硕士学位论文21（A）WB；（B-C）qRT-PCR图2顺铂处理小鼠后，LIGHT的受体HVEM和LTβR在肾组织中的表达升高。顺铂处理LIGHT+/+小鼠72小时，取眼球血后，断颈处死小鼠，收集肾脏组织，检测HVEM和LTβR的表达。生理盐水注射组小鼠作为正常对照。Tubulin和GAPDH分别为WB和QRT-PCR的上样对照。saline组n=3；Cisplatin组n=5。**p<0.01and***p<0.001。此次实验结果为三次独立实验中的一次。2.2.2LIGHT基因缺陷加重顺铂导致的肾功能异常及肾小管损伤基于LIGHT被发现可以通过调节炎症反应及线粒体介导的细胞凋亡参与疾病的发生发展，在本研究中，我们发现LIGHT-HVEM/LTβR信号通路可能参与了顺铂导致的急性肾损伤，而目前的研究表明20mg/kg顺铂可以导致肾小管缺血缺氧、炎症反应、凋亡、坏死，因此我们引入了LIGHT基因缺陷小鼠，建立了顺铂急性肾损伤模型。在顺铂诱导AKI后72小时，眼球取血后，处死小鼠，取血清并检测肌酐及尿素氮，收集肾组织，观察了4组小鼠肾脏外观形态，做HE染色并做定量评分。如图3显示：与生理盐水组相比，在给予顺铂后LIGHT+/+小鼠肾组织形态轻微增大，整个肾脏稍微肿胀，缺血稍变白，而LIGHT-/-小鼠肾脏外观变化更显著，表现在：肾组织肿胀明显，肾包膜紧张，肾皮髓质分界明显，肾皮质缺血变白；如图4所示：顺铂处理后，LIGHT+/+小鼠血清肌酐及尿素氮增加，而LIGHT-/-小鼠肾功能损伤较LIGHT+/+小鼠更显著；如图5所示：生理盐水组：肾组织结构清楚，未见蛋白管型、肾小管扩张等；而在顺铂处理后，LIGHT-/-小鼠肾脏病理损伤较LIGHT+/+组加重，表现在：蛋白管型、炎症细胞浸润显著增加，肾

陆军军医大学硕士学位论文22小管扩张、刷状缘脱落更显著等。如图6所示：顺铂处理后，LIGHT-/-小鼠肾组织中肾损伤分子KIM-1mRNA表达较LIGHT+/+小鼠组增加更明显。图3四组小鼠肾组织外观形态：LIGHT+/+及LIGHT-/-小鼠顺铂处理72小时后肾脏组织外观，可见LIGHT-/-小鼠肾组织缺血更明显，肾体积增大，差异显著。A:血清肌酐（SerumCreatnine）；B:尿素氮（bloodureanitrogen，BUN）图4顺铂所致小鼠肾功能改变。顺铂处理LIGHT+/+及LIGHT-/-小鼠72小时后，处死小鼠，收集血清。肾血清肌酐（A）、尿素氮（B）的变化情况。（saline组n=3；Cisplatin组：LIGHT+/+n=6，LIGHT-/-n=7）。*p<0.05and***p<0.001。本次实验数据来源于三批独立实验。


本文编号：3333308