TIPE-2在Ⅲ型前列腺炎组织中的表达及相关治疗的实验研究

发布时间：2017-04-30 08:54

  本文关键词：TIPE-2在Ⅲ型前列腺炎组织中的表达及相关治疗的实验研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究背景:Ⅲ型前列腺炎又称慢性非细菌性前列腺炎(Chronic Prostatitis,CP)/慢性骨盆疼痛综合征(Chronic Pelvic Pain Syndrome,CPPS),是男性泌尿生殖系统常见的一种疾病。其临床表现为慢性骨盆区域的疼痛和尿路刺激或与排尿相关的症状,可伴有焦虑、抑郁等心理障碍,部分可伴有性功能障碍,大部分患者生活质量显著下降。病原体感染、尿液反流、精神心理因素、异常的盆底神经肌肉活动和免疫异常并且多因素的共同作用等被认为是Ⅲ型前列腺炎的主要病因。其组织病理学表现为前列腺腺泡腔和附近间质的炎性细胞浸润,间质炎症细胞的浸润常伴随周围腺体的浸润,腺体炎症细胞则局限于腺上皮和腺腔内,其中的炎症细胞主要有中性粒细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等。目前,CP/CPPS的临床治疗以经验性应用抗生素、抗炎和改善症状的综合治疗为主。对于合并下尿路梗阻的CP/CPPS患者,应用α受体阻滞剂可有明显疗效;非甾体类抗炎药物可起到抗炎和缓解疼痛的双重作用;规律的前列腺按摩可以使部分CP/CPPS患者的主观症状得到改善,但患者临床依从性差;还有其他一些药物或治疗方法,如环氧化酶抑制剂、植物药、解痉药、抗抑郁药、生物反馈技术、前列腺物理治疗等,但疗效个体性差异较大,缺乏明确的循证医学证据。总之,CP/CPPS病因未明且临床表现复杂,任何单一的治疗方法都不可能对所有的CP/CPPS患者产生理想的疗效。同时,社会上的一些媒体和医疗机构,片面夸大该疾病的危害,导致患者背负了沉重的心理包袱和经济负担;而公立医疗机构的医师苦于缺乏有效的治疗方法,而忽视了针对该类患者的个性化治疗,包括正确有效心理疏导和健康宣教,因而导致大部分CP/CPPS的患者得不到综合的、个性化、有效的治疗。因此明确CP/CPPS的发病机制并探讨有效的治疗方法则显得至关重要。目前的研究表明CP/CPPS发病因素多元化,而且彼此交织影响,已有的相关研究没有确切的阐明相关机制,同时有关CP/CPPS的动物模型实验研究因为缺乏模拟社会心理因素的造模条件,与CP/CPPS患者的病理生理仍存在一定的差异。“组织学前列腺炎”的概念由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)慢性前列腺炎协作研究工作组(Chronic Prostatitis Collaborative Research Network,CPCRN)和国际前列腺炎合作网络(International Prostatitis Collaborative Networks,IPCN)在2001年提出,其具体分级标准为:a.轻度:前列腺组织中出现散在的炎性细胞浸润;b.中度:前列腺组织中出现炎性细胞的聚集,但不伴有腺体上皮组织的破坏或淋巴样小结形成;c.重度:前列腺组织中出现炎性细胞的聚集,同时伴有腺体上皮组织的破坏或淋巴样小结形成。该分类系统以前列腺组织的炎症浸润情况为唯一分度依据,与CP/CPPS的组织病理学表现存在高度相似性,本课题拟基于此动物模型平台的研究,将为进一步明确CP/CPPS的免疫学机制和临床治疗方法提供基础。目的:首先以良性前列腺增生(Benign prostatic hyperplasia,BPH)合并组织学前列腺炎为研究对象,以免疫负性调控基因肿瘤坏死因子α诱导蛋白8-2(Tumor necrosis factor-αinduced protein-8-like2,TNFAIP8L2)TIPE-2为靶点,分析其在组织学前列腺炎的表达水平及相关影响因素,以进一步明确CP/CPPS发病的相关免疫学机制;其次建立组织学前列腺炎的动物模型,针对TIPE-2调控的下游炎性因子TNF-α,应用英夫利西单抗(Infliximab)实施靶向治疗,分析前列腺组织细胞水平的炎症治疗效果,分析相关影响因素,探索CP/CPPS治疗的新方法。方法:1.采用免疫组织化学方法检测TIPE-2在BPH组织及BPH合并组织学前列腺炎组织中的表达情况,阅片评分后对比其在各组之间的表达差异,分析TIPE-2与慢性前列腺炎不同程度组织学分类及相关临床资料间的关系。2.雄性健康SD大鼠40只,实验组随机分为A/B两组,采用免疫佐剂法建立慢性非细菌性前列腺炎模型,A组大鼠腹腔注射Infliximab(0.1ml/只),B组腹腔注射等剂量生理盐水,对照组随机分为C/D两组,采用同样手术方式注射生理盐水,C组大鼠腹腔注射Infliximab(0.1ml/只),D组腹腔注射等剂量生理盐水,分别于0周、1周、3周、5周分别检测三组大鼠静脉血的TNF-α浓度,并观察大鼠的饮食、毛色、精神状态等;于45天后麻醉处死大鼠,称体重,取大鼠前列腺,测脏器湿重,计算脏体比,经HE染色后观察前列腺组织病理学变化,按照淋巴细胞浸润范围对前列腺炎症程度进行统计学分析。结果:1.BPH合并组织学前列腺炎组织中TIPE-2蛋白的表达明显低于BPH组织中的表达量,两组之间的差异具有显著统计学意义(P0.01);TIPE-2蛋白在轻度及中度前列腺炎组织中的表达染色评分要高于其在重度组的表达染色评分(P0.05),尤其在轻度组差异更明显(P0.01);且轻度组的染色评分也高于中度组(P0.05)。合并组织学前列腺炎的BPH患者,其尿潴留发生率、前列腺体积、国际前列腺症状评分(International prostate symptom score IPSS)、生活质量(Quality of Life QOL评分、血前列腺特异性抗原(Prostate specific antigen PSA)等均明显高于单纯增生组。2.实验组中A组大鼠的肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor TNF-α)的表达水平明显低于B组(P0.05),A组大鼠相对于B组的毛色光亮,饮食增多且比较活跃;A组中前列腺的炎症程度明显低于B组(P0.01)。实验组前列腺组织炎性细胞浸润程度及TNF-α表达明显低于对照组和空白组(P0.01),对照组和空白组之间无明显差异(P0.05)。结论:1.TIPE-2在组织学前列腺炎中表达显著降低,提示免疫机制参与调控了组织学前列腺炎的病理生理过程,可能发挥负性调控作用,间接表明CP/CPPS和自身免疫机制失稳有关;组织学前列腺炎可能促进了BPH的发生。2.应用免疫法可以成功制造组织性前列腺炎的动物模型;在组织学前列腺炎的动物模型组中,应用针对TNF-α的单克隆抗体药物Infiliximab治疗后,实验组炎性因子TNF-α较对照组显著降低,Infiliximab治疗组织性前列腺炎显效,且对正常前列腺组织无明显作用,提示Infiliximab有可能成为治疗CP/CPPS的潜在靶向治疗药物。
【关键词】：慢性非细菌性前列腺炎 组织学前列腺炎 免疫机制 靶向治疗
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R697.33
【目录】：

• 摘要4-7
• ABSTRACT7-13
• 中英文术语缩略语对照表13-14
• 第一部分TIPE-2 在BPH并组织学前列腺炎中的表达及临床意义14-26
• 1 前言14-15
• 2 材料与方法15-18
• 2.1 实验材料15-16
• 2.2 实验原理16
• 2.3 实验方法及流程16-18
• 3 结果18-21
• 3.1 单纯组和合并组中TIPE-2 的表达18-19
• 3.2 TIPE-2 的表达与慢性前列腺炎不同病理程度间的关系19-20
• 3.3 两组患者一般资料比较20
• 3.4 两组患者血PSA、CRP及血尿白细胞计数比较20-21
• 4 讨论21-24
• 5 结论24-26
• 第二部分Infliximab治疗Ⅲ型前列腺炎的实验研究26-36
• 1 前言26
• 2 实验材料与方法26-30
• 2.1 动物管理26-27
• 2.2 建立动物模型及免疫组织化学染色的主要试剂27
• 2.3 主要仪器设备27
• 2.4 实验原理27-28
• 2.5 实验方法和流程28-30
• 3 结果30-32
• 4讨论32-35
• 5 结论35-36
• 参考文献36-40
• 致谢40-42
• 综述42-50
• 摘要42
• Abstract42-43
• 一、有关病因及病理机制的几种学说43-44
• 二、治疗方法44-47
• 三 展望47
• 参考文献47-50
• 附录50-51

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本文编号：336516