C5aR介导LPS诱导的肾脓毒血症以及肾I/R损伤机制的研究
发布时间：2022-01-01 15:14
在动物和人的机体中存在一种与免疫应答相关的生物活性成分即补体,其具有酶特有的生物活性,主要存在于血清或细胞膜表面。某些免疫激活物可激活补体系统,并且产生大量具有如过敏毒素C3a、C4a、C5a等生物活性的片段。研究表明目前最强的过敏毒素是C5a,它是激活物激活补体后发生级联反应由C5转化酶裂解补体C5产生的片段,C5a在机体中发挥各种生理功能主要是通过结合在C5a受体（component 5a receptor,C5aR）上形成C5a/C5aR复合物来实现的。C5a受体又称CD88（Cluster of Differentiation 88,CD88）,是目前研究较为清楚的一种与补体C5a相结合的G蛋白偶联受体,表达于多种细胞膜上,是重要的炎症反应递质和趋化因子,对急性炎症反应的发生、发展起着重要作用。研究表明,在人和动物的肾脏组织中广泛存在C5aR的表达,在肾脏病理过程中起着关键作用,当肾脏受到损伤后,C5aR可能诱导单核细胞释放TNF-α（Tumor Necrosis Factor）、IL-6（interleukin-6）和IL-8（interleukin-8）等促炎因子。C5aR...
【文章来源】：湖北大学湖北省
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１补体的四条激活途径??２??
Ｐ因子是替代途径中最先发现的一种血浆蛋白之一（次于Ｃ３），Ｐ因子为由４条相同的狀??链（分子量各为５５ｋＤａ）沮成的四聚体分子，链间Ｗ非共价键相连接，分子量为２２０ｋＤａ。??补体级联反应见图１．２。??Ｓｕｒｆａｃｅ?Ｐａｔｔｅｒｎｓ??ＳＣＺ５?ｘｒ?７??二Ｆ每?Ｎ＾ｉｅｋ＾ｏｖｅ＾??０。?ＪＪ＾Ｃ３Ｗ，０）??Ｃ４ｂ２ａ?Ｃ３ｂＢｂ?０３化０）８６?Ｉ??獄：ｃ诘记??ｈ．．．??ｉＣ化?＾?过??■?ｆ?——■■—■Ｉ．＂、??？？?Ｃ３ｂＣ３ｂＢｂ?Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ??＊?＊＊?—ｒ?—????Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ??＊￣＾．?ｎ?＾＾￣Ｊ??Ａｄａｐｔｆｖ＊?Ｊ?Ｉ?＾５?巧??ｉｍｍｕｎｉｔｙ?？？？＊??＾?Ｃ化乂苗＾??Ｉ?Ｌｙ？ｉｓ?］＜－■．「ＭＡＣ??图１．２补体级联反应简图??研究发现约５０％的补体相关蛋白具有调节作用，补体调节因子可与多种补体成分发??生相互作用，使补体的活化与抑制处于精细的平衡状态。补体调节因子的调节关键步骤??为补体活化的起始、放大及形成膜攻击复合物。具体过程为：①防止或限制补体成分??过度激活而发生过度消耗；②补体活化后可消灭入侵的病原微生物或病变衰老的细胞，??从而保护人体正常细胞免受补体活化产物的攻击；③调控具有生物学活性的补体片段??（如Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９等）的生成，从而调控炎症和免疫反应。如果补体调节蛋白功能??异常则可造成补体的异常活化，补体成分过度消耗，自身正常的细胞受到补体攻击，释??放的大量炎症反应介质诱发免疫炎症反应
（ＢｅｃｋＷａ／，?２０１０）。??由默克公司研究出的Ｃ５ａ受体选择性枯抗剂Ｃ０８９（ＮＭｅＰｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－ｄＣｈａ－Ｔｒｐ－?ｄＡｒｇ）??（图１．５）是一个由Ｃ５ａ的Ｃ末端修饰而成的非环肤类抑制剂，其对人Ｃ５ａＲ有强亲和为，??且在１０叫ｎｏｌ／Ｌ下无任何激动剂活性（Ｗｏｏｄｒｕｆｆｅｆ?ａ／，２０１１）。其通过在胞外接曰附近的??Ｃ５ａ受体跨膜区域与Ｃ５ａ的第２个结合位点（效应位点）结合，｜＾｜此来枯抗〇５３。线性的??化类类似物ＪＰＥ１巧５?（ＨＯＯ－Ｐｈｅ－Ｏｍ－Ｗｅ－Ｐｆｆ－巧ｌｅ?）（图１．６?）是２００６年德国研巧者Ｓｃｈｎａ化ａｕｍ??在对ＰＭＸ５３进行修饰时发现的。体外试验表明，１？６１３＾的微粒体代谢稳定性和特异性??比ＰＭＸ５３更强，在对Ｃ５ａ诱导的小鼠Ｊ７７４Ａ．１细胞趋化作用的抑制试验中，ＪＰＥＢ＾??（０．４２畔ｏｌ／Ｌ）是ＰＭＸ５３?（７．１脚ｏｌ／Ｌ）的１７倍，在小鼠逆转被动阿尔图斯反应模型造模??前１５ｍｉｎ静脉注射ＪＰＥｍＳ?（Ｉｍｇ／ｋｇ）能有效减少中性粒细胞的浸涧（ＳｃｈｎａｔｂａｕｍＷｆｌ／，??２００６）。ＪＰＥ１３７５也成功用于小鼠肾纤维化模型和动脉粥样化模型（Ｂｏｏｒ?Ｗ?ａ／，２００７；??Ｓｈａｇｄａｒｓｕｒｅｎ幻此２０１０）。相比较环狀括抗剂ＰＭＸ５３和ＰＭＸ２０５而言
【参考文献】：
期刊论文
[1]局部补体产生在肾脏损伤中的意义[J]. 李雪娟,于峰,丁洁. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2015(05)
[2]C3a、C5a受体缺失减轻IgA肾病肾损伤[J]. 晏现丽,张颖,郑立运,任凌燕,周雅丽,权松霞,邢国兰. 中国免疫学杂志. 2015(09)
[3]补体在儿童免疫和/或炎症性肾脏疾病中的新认识[J]. 肖慧捷,徐可,丁洁. 临床儿科杂志. 2015(06)
[4]细胞缺氧/复氧模型的建立方法与应用[J]. 杜毓菁,徐一心,王紫璇,石蕊,黄杉,万福生. 南昌大学学报(医学版). 2015(02)
[5]补体缺陷及其疾病[J]. 李圣杰,张爱平,曹文俊. 检验医学. 2015(02)
[6]RNA干扰技术在胃癌治疗中的研究进展[J]. 李三党,刘宏斌. 现代肿瘤医学. 2014(12)
[7]补体相关性肾病[J]. 杨柳,谢红浪. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2014(05)
[8]活化T细胞核因子与肿瘤的研究进展[J]. 赵宏,赵守华. 中华临床医师杂志(电子版). 2014(14)
[9]补体C5a对肾移植排斥反应中IL-17产生的调节作用[J]. 李蜀婧,郑权友,袁刚,霍文谦,张克勤. 重庆医学. 2014(11)
[10]补体C3结构与功能研究进展[J]. 昝琦,刘欣,逄越,李庆伟. 中国免疫学杂志. 2014(04)
硕士论文
[1]小鼠脑缺血再灌注模型的建立及C3aR、C5aR拮抗剂对于小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用研究[D]. 郑力通.中国人民解放军医学院 2013
[2]C5a受体（C5aR）在IgA肾病肾间质纤维化患者肾组织的表达研究[D]. 刘海燕.河北医科大学 2013
[3]C5a对组织因子表达的影响及潜在的机制研究[D]. 姜巧.南方医科大学 2010
本文编号：3562386
【文章来源】：湖北大学湖北省
【文章页数】：100 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．１补体的四条激活途径??２??
Ｐ因子是替代途径中最先发现的一种血浆蛋白之一（次于Ｃ３），Ｐ因子为由４条相同的狀??链（分子量各为５５ｋＤａ）沮成的四聚体分子，链间Ｗ非共价键相连接，分子量为２２０ｋＤａ。??补体级联反应见图１．２。??Ｓｕｒｆａｃｅ?Ｐａｔｔｅｒｎｓ??ＳＣＺ５?ｘｒ?７??二Ｆ每?Ｎ＾ｉｅｋ＾ｏｖｅ＾??０。?ＪＪ＾Ｃ３Ｗ，０）??Ｃ４ｂ２ａ?Ｃ３ｂＢｂ?０３化０）８６?Ｉ??獄：ｃ诘记??ｈ．．．??ｉＣ化?＾?过??■?ｆ?——■■—■Ｉ．＂、??？？?Ｃ３ｂＣ３ｂＢｂ?Ｐｒｏ－Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ??＊?＊＊?—ｒ?—????Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ??＊￣＾．?ｎ?＾＾￣Ｊ??Ａｄａｐｔｆｖ＊?Ｊ?Ｉ?＾５?巧??ｉｍｍｕｎｉｔｙ?？？？＊??＾?Ｃ化乂苗＾??Ｉ?Ｌｙ？ｉｓ?］＜－■．「ＭＡＣ??图１．２补体级联反应简图??研究发现约５０％的补体相关蛋白具有调节作用，补体调节因子可与多种补体成分发??生相互作用，使补体的活化与抑制处于精细的平衡状态。补体调节因子的调节关键步骤??为补体活化的起始、放大及形成膜攻击复合物。具体过程为：①防止或限制补体成分??过度激活而发生过度消耗；②补体活化后可消灭入侵的病原微生物或病变衰老的细胞，??从而保护人体正常细胞免受补体活化产物的攻击；③调控具有生物学活性的补体片段??（如Ｃ３ａ、Ｃ５ａ、Ｃ５ｂ－９等）的生成，从而调控炎症和免疫反应。如果补体调节蛋白功能??异常则可造成补体的异常活化，补体成分过度消耗，自身正常的细胞受到补体攻击，释??放的大量炎症反应介质诱发免疫炎症反应
（ＢｅｃｋＷａ／，?２０１０）。??由默克公司研究出的Ｃ５ａ受体选择性枯抗剂Ｃ０８９（ＮＭｅＰｈｅ－Ｌｙｓ－Ｐｒｏ－ｄＣｈａ－Ｔｒｐ－?ｄＡｒｇ）??（图１．５）是一个由Ｃ５ａ的Ｃ末端修饰而成的非环肤类抑制剂，其对人Ｃ５ａＲ有强亲和为，??且在１０叫ｎｏｌ／Ｌ下无任何激动剂活性（Ｗｏｏｄｒｕｆｆｅｆ?ａ／，２０１１）。其通过在胞外接曰附近的??Ｃ５ａ受体跨膜区域与Ｃ５ａ的第２个结合位点（效应位点）结合，｜＾｜此来枯抗〇５３。线性的??化类类似物ＪＰＥ１巧５?（ＨＯＯ－Ｐｈｅ－Ｏｍ－Ｗｅ－Ｐｆｆ－巧ｌｅ?）（图１．６?）是２００６年德国研巧者Ｓｃｈｎａ化ａｕｍ??在对ＰＭＸ５３进行修饰时发现的。体外试验表明，１？６１３＾的微粒体代谢稳定性和特异性??比ＰＭＸ５３更强，在对Ｃ５ａ诱导的小鼠Ｊ７７４Ａ．１细胞趋化作用的抑制试验中，ＪＰＥＢ＾??（０．４２畔ｏｌ／Ｌ）是ＰＭＸ５３?（７．１脚ｏｌ／Ｌ）的１７倍，在小鼠逆转被动阿尔图斯反应模型造模??前１５ｍｉｎ静脉注射ＪＰＥｍＳ?（Ｉｍｇ／ｋｇ）能有效减少中性粒细胞的浸涧（ＳｃｈｎａｔｂａｕｍＷｆｌ／，??２００６）。ＪＰＥ１３７５也成功用于小鼠肾纤维化模型和动脉粥样化模型（Ｂｏｏｒ?Ｗ?ａ／，２００７；??Ｓｈａｇｄａｒｓｕｒｅｎ幻此２０１０）。相比较环狀括抗剂ＰＭＸ５３和ＰＭＸ２０５而言
【参考文献】：
期刊论文
[1]局部补体产生在肾脏损伤中的意义[J]. 李雪娟,于峰,丁洁. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2015(05)
[2]C3a、C5a受体缺失减轻IgA肾病肾损伤[J]. 晏现丽,张颖,郑立运,任凌燕,周雅丽,权松霞,邢国兰. 中国免疫学杂志. 2015(09)
[3]补体在儿童免疫和/或炎症性肾脏疾病中的新认识[J]. 肖慧捷,徐可,丁洁. 临床儿科杂志. 2015(06)
[4]细胞缺氧/复氧模型的建立方法与应用[J]. 杜毓菁,徐一心,王紫璇,石蕊,黄杉,万福生. 南昌大学学报(医学版). 2015(02)
[5]补体缺陷及其疾病[J]. 李圣杰,张爱平,曹文俊. 检验医学. 2015(02)
[6]RNA干扰技术在胃癌治疗中的研究进展[J]. 李三党,刘宏斌. 现代肿瘤医学. 2014(12)
[7]补体相关性肾病[J]. 杨柳,谢红浪. 肾脏病与透析肾移植杂志. 2014(05)
[8]活化T细胞核因子与肿瘤的研究进展[J]. 赵宏,赵守华. 中华临床医师杂志(电子版). 2014(14)
[9]补体C5a对肾移植排斥反应中IL-17产生的调节作用[J]. 李蜀婧,郑权友,袁刚,霍文谦,张克勤. 重庆医学. 2014(11)
[10]补体C3结构与功能研究进展[J]. 昝琦,刘欣,逄越,李庆伟. 中国免疫学杂志. 2014(04)
硕士论文
[1]小鼠脑缺血再灌注模型的建立及C3aR、C5aR拮抗剂对于小鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用研究[D]. 郑力通.中国人民解放军医学院 2013
[2]C5a受体（C5aR）在IgA肾病肾间质纤维化患者肾组织的表达研究[D]. 刘海燕.河北医科大学 2013
[3]C5a对组织因子表达的影响及潜在的机制研究[D]. 姜巧.南方医科大学 2010
本文编号：3562386
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