高糖诱导肾小管上皮细胞自噬激活以及GLP-1类似物利拉鲁肽对其调节作用的研究

发布时间：2022-02-14 14:00

　　糖尿病肾病是糖尿病的严重并发症之一,约30%一40%1型糖尿病患者和15%的2型糖尿病患者会发展到终末期肾病。糖尿病中已有肾小管功能异常的报道,提示肾小管在糖尿病肾病发展过程中具有关键作用。然而在糖尿病时,肾小管功能异常的确切机制还不清楚。自噬是一个自我降解的过程,对于在关键时刻平衡能量来源十分重要。自噬还在清除错误折叠和聚合的蛋白质、受破坏的细胞器例如线粒体、内质网、过氧化物酶体以及细胞内的病原体等方面具有重要作用。因此,自噬被视为一种生存机制。对自噬的错误调节可以导致各种人类疾病的发生。虽然我们对调控自噬的通路还了解的很少,但是越来越多的研究表明了自噬在人类多种生理过程和疾病中的重要性。自噬对于保持β细胞的结构和功能就非常重要,另一方面它的改变也参与了β细胞的死亡,所以自噬对于糖尿病到底是起保护作用还是有害,并不是很清楚。关于自噬参与糖尿病肾病发病机理的证据就更加缺乏。利拉鲁肽是一种修饰后的GLP-1类似物。GLP-1通过GLP-1受体起作用。它可以刺激葡萄糖依赖的胰岛素分泌、加强β细胞对葡萄糖的应答、刺激β细胞的新生和增殖并且抑制其凋亡,还可以减少胰高血糖素的分泌。就细胞的新生、... 

【文章来源】：中国人民解放军空军军医大学陕西省211工程院校

【文章页数】：88 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

自体吞噬的进程

图 2 自噬与疾病的关系[78]自噬在肿瘤的发生和发展中就起着重要作用，应激持续存在时，为了维持平衡，肿瘤细胞自噬的活性升高。低氧是特异性诱发肿瘤细胞自噬的因素之气和营养供应缺乏的肿瘤内部，自噬水平升高[79]，在胰腺癌细胞中，敲除或者应用自噬抑制剂抑制自噬，可以引发 DNA 的损伤，ROS 的堆积和线粒陷，降低了胰腺癌细胞的生存能力[80]，所以，自噬可以增强肿瘤细胞抵御力，维持其生存。然而另一方面，过度的自噬可以诱导肿瘤细胞自噬性凋，在持续的应激刺激下，自噬作用被激活且呈不断进展的过程，肿瘤细胞度自我消耗而死亡，这种死亡细胞中自噬标志物 beclin1 的表达增加，大量现[81]。但也有报道称过度自噬并不会直接导致细胞死亡，它只是细胞死亡随出现的现象[82]。

抗的情况存在时，先天或后天的胰岛细胞团的不足和胰岛β功能的缺陷都不能满足胰岛素的需求。糖尿病时，β细胞的凋亡在β细胞团减少中有重要作用，自噬性的细胞死亡也可以加剧胰岛β细胞团的缺失。（图3）


本文编号：3624691