中国汉族人群KSR2基因多态性与肥胖及脂质代谢紊乱的关联研究

发布时间：2017-10-11 15:19

  本文关键词：中国汉族人群KSR2基因多态性与肥胖及脂质代谢紊乱的关联研究

  更多相关文章： KSR2 肥胖 脂质代谢紊乱 易感性 单核苷酸多态

【摘要】：背景肥胖和脂质代谢紊乱的迅速高发已经严重威胁人类健康,引起全球范围的关注,肥胖和脂质代谢紊乱是2型糖尿病、心脑血管疾病、代谢综合征和癌症等疾病的重要危险因素。在我国,随着生活水平的提高以及生活习惯的改变,人群中肥胖和脂质代谢紊乱的发生比例也越来越高,肥胖和脂质代谢紊乱不仅影响生活质量、身体健康,甚至会危及生命,又因为其与高血压、2型糖尿病、缺血性心脑血管疾病等慢性病的发病紧密相关,由此引发的问题日益受到广泛关注,肥胖和脂质代谢紊乱己成为我国公共卫生的防治重点。钙库操纵性钙内流是非兴奋细胞钙内流的主要机制,参与调控着许多生理和病理过程,KSR2 (Kinase Suppressor of Ras 2)蛋白与钙库操纵性钙内流直接相关,KSR2蛋白在胞质钙浓度的上升中发挥着重要作用。KSR2蛋白也可作为激酶组份参与信号通路,增强胞外信号调节激酶(extracellular signal-regulated kinase, ERK)信号通路对于钙信号的级联激活效应,与此同时,KSR2蛋白连接并且调节着重要的能量感受器丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)信号通路,该信号通路又与ERK信号通路相互干扰制约。研究表明.KSR2蛋白可调节ERK信号通路,影响脂肪生成。动物实验表明,敲除KSR2基因的小鼠比野生型对照小鼠更容易发生肥胖和葡萄糖耐受,由此推断KSR2基因在糖代谢和脂质代谢中起重要作用。研究发现,KSR2通过AMP(adenosine monophosphate)依赖的蛋白激酶(Adenosine 5'-monophosphate-activated protein kinase, AMPK)信号通路调节细胞葡萄糖摄取和脂肪酸的氧化磷酸化。有研究进一步分析发现,靶向敲除KSR2基因的小鼠,更容易出现摄食过量和肥胖,证实了KSR2在能量代谢稳态中所起的不可或缺的作用。近年发现12号染色体长臂2区4带(12q24)可能是高血压、2型糖尿病和血脂异常的易感区域,全基因组扫描显示,KSR2基因位于人类染色体12q24.22-q24.23,提示KSR2可能与高血压、2型糖尿病和血脂异常的发生密切相关。KSR2基因在能量摄取、能量代谢、胰岛素敏感性方面发挥着重要作用,其变异可能会导致肥胖及脂质代谢紊乱的发生,KSR2基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotidee Polymorphisms, SNPs)可能与肥胖及脂质代谢紊乱相关,最近,对欧洲科尔丘拉岛成年居民的全基因组关联研究(Genome Wide Association Studies, GWAS)表明KSR2附近的rs1044502和KSR2的rs4767631与血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平有关,另外有全基因组关联研究发现KSR2的rs7964157与降低非洲人群脂质代谢综合征发生有关,迄今为止,在亚洲人群中关于KSR2基因多态性与肥胖及脂质代谢紊乱的关联研究尚未报道过。目的以KSR2基因作为研究的候选基因,探讨在中国汉族人群中KSR2基因多态性与肥胖和脂质代谢紊乱之间的关联,从遗传学角度探讨KSR2基因多态性在中国汉族人群肥胖及脂质代谢紊乱中的重要作用,同时进行性别分层研究,探讨肥胖和脂质代谢紊乱的性别差异性。材料和方法所有的研究对象都是从南方医科大学附属南方医院常规健康体检者中随机挑选,共有1722例,包括男性694例,女性1028例,由于部分样品分型失败,最终rs7955803分型样品1676例,包括男性671例,女性1005例,rs10774926分型样品1703例,包括男性683例,女性1020例。临床计量资料的分析项目主要包括体质指数、腰围、空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇；临床计数资料(病例-对照)的分析项目包括超重、肥胖、中心性肥胖、高甘油三酯血症、临界高胆固醇血症和高胆固醇血症。脂质代谢紊乱的诊断标准为美国国家胆固醇教育计划成人治疗组第三次会议指南(National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ, NCEP-ATP Ⅲ)。KSR2基因各位点的序列及单核苷酸多态性的相关信息由美国国立生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information, NCBI)和国际人类基因组单体型图计划数据库(HapMap Project Database)获得。经过Haploview软件(版本4.2,Broad Institute, Cambridge, MA, USA)连锁不平衡(Linkage Disequilibrium, LD)分析,最终选择KSR2基因中的两个单核苷酸多态性位点进行肥胖及脂质代谢紊乱的关联研究,分别为：1).rs7955803(CT),位于KSR2基因的编码区,产生同义突变(synonymous codon); 2). rs10774926 (AG),位于KSR2基因的3'端非编码区域(3'untranslated region,3'UTR)。利用经典的聚合酶链反应限制性片段长度多态性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism, PCR-RFLP)进行基因分型,随机抽取总样本量的5%进行直接测序用以评价分型结果的准确性。协方差分析用于分析各基因型与临床计量资料之间的关联,做整体未分层分析时将年龄及性别视为协变量校正,按照性别分层研究时将年龄视为协变量校正；利用Lo西stic回归模型分析基因多态性与临床计数资料(病例-对照研究)的关联研究,做整体未分层分析时将年龄及性别视为协变量校正,按照性别的分层研究时将年龄视为协变量校正。上述数据应用SPSS (Statistic Package for Social Science)(版本20.0)统计软件进行统计处理。R语言统计软件(版本3.0.1)的haplo. stats (Statistical Analysis of Haplotypes)数据包用于统计分析单体型的频率及其与肥胖及脂质代谢紊乱之间的风险关联。结果KSR2基因多态性与超重、中心型肥胖和脂质代谢紊乱之间的关联有统计学意义：(1).rs7955803与高密度脂蛋白胆固醇及腰围之间的关联有统计学意义分型成功1676个研究对象,其中男性为671例,女性为1005例。在显性效应模型中,rs7955803与高密度脂蛋白胆固醇及腰围之间的关联有统计学意义(各自P值为P=0.028；P=0.016),T等位基因携带者(CT基因型和TT基因型)与野生型CC基因型相比,其腰围水平较低且高密度脂蛋白胆固醇水平较高。(2).rs7955803与女性中心性肥胖的风险关联有统计学意义在显性效应模型中,rs7955803与女性腰围之间的关联有统计学意义(P=0.024),T等位基因携带者与野生型CC基因型相比,其平均腰围水平减少1.05厘米,但是这个多态性位点与男性腰围以及空腹血糖、甘油三酯和胆固醇等其他临床计量资料之间无关联(P值均大于0.05)。在女性腰围正常的人群中,rs7955803的各基因型分布符合哈迪-温伯格平衡(P大于0.05),进一步进行病例-对照分析发现T等位基因携带者发生中心性肥胖的风险低于CC基因型,T等位基因携带者发生中心性肥胖的风险仅为CC基因型的一半(OR=0.50,95%CI：0.28-0.91,P=0.023)。(3).rs10774926与女性空腹血糖、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇之间的关联有统计学意义分型成功1703个研究对象,其中男性为683例,女性为1020例。rs10774926与女性空腹血糖、总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇之间的关联有统计学意义(各自P值为P=0.028；P=0.019；P=0.028),其中GG基因型的空腹血糖值高于A等位基因携带者(AG基因型和AA基因型),AA基因型的总胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇水平分别高于AG基因型和GG基因型。在显性模型中,男性G等位基因携带者(AG基因型和GG基因型)的总胆固醇水平高于AA基因型(P=0.049),然而在女性中G等位基因携带者的总胆固醇水平低于AA基因型(P=0.006),同时发现女性G等位基因携带者的低密度脂蛋白胆固醇水平低于AA基因型(P=0.009)。(4).rs10774926与男性超重及高甘油三酯血症的风险关联有统计学意义在男性体重和血脂正常人群中,rs10774926的各基因型分布符合哈迪-温伯格平衡(P均大于0.05),进一步进行病例-对照研究,显性模型分析发现男性G等位基因携带者比A等位基因携带者更容易发生超重及高甘油三酯血症(OR= 1.37,95%CI:0.99-1.89,P=0.049；OR=1.52,95%CI:1.14-2.02,P=0.003).与男性AA基因型相比较,男性GG基因型发生超重及高甘油三酯血症风险更高(OR =4.41,95%CI:1.26-15.37,P=0.020；OR=2.29,95%CI:1.03-5.11,P=0.043).(5).-7955803和rs10774926构成的单体型与男性高甘油三酯血症的风险关联具有统计学意义男性人群中,单体型CG比单体型CA发生高甘油三酯血症的风险更高(OR=1.52,95%CI：1.11-2.09,P=0.004)。结论在中国汉族人群中,KSR2基因多态性与超重、肥胖和脂质代谢紊乱的风险关联具有统计学意义,同时通过性别分层研究发现KSR2基因多态性存在性别差异。我们的研究首次在亚洲人群中报道KSR2基因多态性与超重、肥胖和脂质代谢紊乱之间的相关性,加深对KSR2基因参与能量代谢调控机制的认识,为预测肥胖和代谢紊乱风险及采取有效的干预策略提供基础数据及理论依据。
【关键词】：KSR2 肥胖 脂质代谢紊乱 易感性 单核苷酸多态
【学位授予单位】：南方医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R589.2
【目录】：

• 摘要3-8
• ABSTRACT8-14
• 前言14-20
• 一、肥胖和脂质代谢紊乱的流行现状14-15
• 二、肥胖和脂质代谢紊乱的遗传基础及基因关联研究15-17
• 三、KSR2基因的生物学功能17-18
• 四、KSR2基因与能量代谢18
• 五、KSR2的基因多态性研究18-20
• 材料与方法20-30
• 一、实验材料20-21
• 二、研究对象21-22
• 三、DNA提取22
• 四、单核苷酸多态性和基因型分析22-27
• 五、统计学分析27-30
• 结果30-59
• 一、基因型分析30-33
• 二、研究对象的一般资料33-34
• 三、KSR2基因多态性与肥胖及脂质代谢紊乱之间的关联研究34-59
• 讨论59-67
• 全文小结67-69
• 参考文献69-76
• 硕士期间主要成果76-77
• 致谢77-78

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本文编号：1013259