芳香烃受体与类风湿关节炎发病机制的相关性研究

发布时间：2017-11-03 19:20

  本文关键词：芳香烃受体与类风湿关节炎发病机制的相关性研究

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【摘要】：目的比较类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者和正常对照外周血AHR(rs2066853)、AHRR (rs2292596)的基因型频率和等位基因频率,探讨其基因多态性与中国汉族人群中RA的易感性和临床参数的关系；通过收集RA吸烟者、口服20毫克的来氟米特(Leflunomide, LEF)RA患者外周血和用烟雾冷凝物(cirgarette smoke condensate,CSC),二嗯英(2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin, TCDD)及LEF原型体外刺激培养外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC),检测芳香烃受体(aryl hydrocarbon receptor, AHR)及其下游基因芳香烃受体抑制因子(AHR repressor)、细胞色素P4501A1 (cytochromeP4501Al, CYP1A1)、IL-17、 FOXP3 mRNA的表达水平,分析吸烟影响RA发生、发展的可能原因。方法第一部分：本研究共纳入201例来自安徽省立医院风湿科门诊与住院的RA患者。所有病例均符合美国风湿病学会(ACR)1987年RA分类诊断标准。健康对照组来自我院体检中心,健康对照组排除RA和其他自身免疫性疾病。详细记录研究对象的临床资料,抽取所有研究对象的肘静脉血,采用聚合酶链反应-连接酶检测反应(PCR-LDR)技术检测AHR (rs2066853)和AHRR (rs2292596)基因多态性。所有数据分析均使用SPSS 17.0软件完成,检验水准α=0.05。第二部分：选取31例RA吸烟者和31例RA非吸烟者,12例RA患者使用LEF前与之后,抽取其外周肘静脉血、分离PBMC;选取15例RA非吸烟者且未用LEF,同时选取15例健康非吸烟者,抽取其外周静脉血,用淋巴细胞分离液PBMC,在体外用CSC、TCDD、LEF刺激PBMC后再收集细胞；用实时荧光定量聚合酶反应(real-time PCR, RT-PCR)的方法检测AHR、AHRR、CYP1Al、IL-17、FOXP3 mRNA水平的表达。组间mRNA表达水平差异比较采用Mann-Whitney U秩和检验；实验结果和临床参数间联系、AHRR及CYP1A1mRNA与IL-17/FOXP3间的相关性均采用Spearman相关分析。所有数据分析均使用SPSS 17.0软件完成,检验水准a=0.05。结果(1)AHR(rs2066853)和AHRR (rs2292596)的基因型频率分布在对照组均符合HWE定律(rs2066853对照组：x2=0.067,p=0.795,病例组：x2=2.539,p=0.111；rs2292596对照组：x2=0.677,p=0.410,病例组：x2=1.852,p=0.174)。(2)RA组AHRs2066853的基因型频率与等位基因频率与健康对照组间相比,均差异无统计学意义(P0.05),未发现AHRs2066853位点等位基因及基因频率与主要临床特征有统计学关联(P0.05)。(3)RA患者AHRRrs2292596的基因频率与等位基因频率与正常人群间相比较差异有统计学意义,携带等位基因G人群发病风险为正常人的2.176倍(G versus C:x2=29.570,p=0.000,OR：2.176,95%CI：1.642-2.886),未发现AHRR rs2292596位点等位基因及基因频率与主要临床特征有统计学关联(P0.05)。(4)RA吸烟者PBMC中AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达水平均高于RA非吸烟者,差异有统计学意义(P0.05)；而健康正常人中吸烟者与非吸烟者AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达差异无统计学意义。(5)RA吸烟者PBMC中IL-17与CYP1A1 mRNA表达成正相关,而与AHR、AHRR无明显相关性；同时FOXP3与AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA表达均无相关性。(6)使用LEF后RA患者外周血中AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达较使用前明显降低,差异有统计学意义(P0.05)。(7)体外用lmg/m l、10mg/ml CSC及1umol/ml CSC、TCDD刺激RA患者PBMC后,检测到AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达均明显高于刺激前mRNA的表达(P0.05),而用0.1umol/mlTCDD刺激PMBC后,AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达无明显升高；用LEF刺激PBMC后,AHR、AHRR、CYP1A1 mRNA的表达明显降低,差异统计学意义(P0.05)；在健康者中刺激前后三者mRNA的表达水平无明显差异。结论(1)我国汉族人群中,AHRR rs2292596基因多态性可能与RA患病的易感性有关,携带等位基因G可能是RA的一个危险因素。(2)吸烟可能通过活化RA患者PBMC中AHR并使其高表达,进一步影响Thl7细胞的分化而参与RA发病。(3)RA患者PBMC中AHR可能存在某种缺陷,使其易被活化且高表达；或者正常人PBMC中存在某种抑制途径使AHR不容易被香烟化合物等活化。(4)AHR的活化可能与其配体的剂量有关。(5)不同的配体通过AHR可能对RA造成不同的影响。
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R593.22

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本文编号：1137566