降脂酮和纳米化OA改善IR作用及机制初步探讨

发布时间：2017-11-09 08:22

  本文关键词：降脂酮和纳米化OA改善IR作用及机制初步探讨

  更多相关文章： 糖尿病 胰岛素抵抗 氧化应激 降脂酮 齐墩果酸 纳米化

【摘要】：【背景】糖尿病(Diabetes mellitus,DM)是一种广泛流行的代谢综合征。大约80-85%的糖尿病患者是2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus,T2DM),并且全球12%公共卫生支出用于治疗T2DM及其并发症。因此,T2DM的防治成为国际上公共卫生关注的焦点。T2DM的典型特征是胰岛素抵抗(Insulin resistance,IR),主要表现为肝、脂肪、肌肉等胰岛素敏感靶器官对胰岛素敏感性下降,体内的胰岛素不能够维持葡萄糖稳态。其中肝脏IR在糖尿病病理生理过程中起着关键作用。IR发生机制还不清楚,存在许多学说,其中氧化应激、脂毒性及胰岛素信号转导障碍在IR发病中起主导作用。模拟现实生活中糖尿病患者发病的影响因素,快速建立高脂高果糖联合叔丁基过氧化氢(t BHP)诱导的IR大鼠模型,可以为阐明IR发生发展及T2DM的治疗研究奠定实验基础。目前T2DM的治疗没有特效药物,临床常用的T2DM治疗药物仍以合成的化学药物为主,但均存在不良反应。因此,寻找新的T2DM天然药物,研究其作用机制已经成为糖尿病研究的热点。本课题组经先期筛选出中药提取物降脂酮,并对天然的五环三萜类化合物齐墩果酸(OA)进行纳米化,研究它们对IR是否具有改善作用,为发现新的高效、低毒的治疗IR和T2DM的天然药物具有非常重要的意义。【目的】1.建立高脂、高果糖和叔丁基过氧化氢诱导的IR大鼠模型。2.探讨降脂酮对大鼠IR的改善作用及相关机制。3.研究纳米化OA对大鼠IR的改善作用。【方法】1.高脂高果糖联合t BHP诱导IR大鼠模型。大鼠高脂高果糖饮食4周,在此基础上隔天腹腔注射t BHP 2周,测定大鼠空腹血糖、空腹血清胰岛素、胰岛素敏感指数、腹腔注射葡萄糖耐量和胰岛素耐量,确定大鼠IR模型的建立。2.降脂酮改善IR的作用及其机制。50 mg·kg-1和200 mg·kg-1的降脂酮和罗格列酮(阳性药物)给IR模型大鼠灌胃,6周后测定胰岛素抵抗相关指标:体重、血糖、血清胰岛素、胰岛素敏感指数、血脂、腹腔注射葡萄糖耐量和胰岛素耐量;测定血清氧化应激相关指标:MDA、NO含量和CAT、SOD活性;光镜和电镜下观察肝脏病理结构和超微病理结构变化、脂滴含量及胰腺的病理结构变化;Western blot测定肝组织CAT、SOD-1、GPx1和PPARγ、p-Akt蛋白表达。3.纳米化OA改善IR的作用。25 mg·kg-1纳米化OA和OA给IR模型大鼠灌胃,6周后测定胰岛素抵抗相关指标:体重、血糖、血清胰岛素、胰岛素敏感指数、血脂;测定血清氧化应激相关指标:MDA、NO含量和CAT、SOD活性;光镜和电镜下观察肝脏病理结构变化、脂滴数量及胰腺的病理结构变化。【结果】1.高脂高果糖饮食喂养大鼠并腹腔注射t BHP,大鼠空腹血糖显著升高,血清胰岛素含量增加,胰岛素敏感指数降低,葡萄糖耐量和胰岛素耐量受损。2.降脂酮能够减慢IR大鼠体重增长,降低空腹血糖和血清胰岛素含量,升高胰岛素敏感指数,缓解葡萄糖耐量和胰岛素耐量受损;降低血清MDA、NO含量,升高血清SOD、CAT活性及SOD-1、CAT、GPx1蛋白表达;能够降低血清甘油三酯含量和肝脏中脂滴的含量;减轻肝脏、胰腺在病理结构和超微病理结构上的损伤;能够上调PPARγ、p-Akt蛋白表达。降脂酮升高血清SOD、CAT活性和降低MDA水平、体重增长、血清甘油三酯含量和肝脏中脂滴的含量均优于罗格列酮。3.纳米化OA能够减慢IR大鼠体重增长,降低空腹血糖和血清胰岛素含量,升高胰岛素敏感指数;降低血清MDA、NO含量,升高血清SOD、CAT活性;能够降低肝脏中脂滴的含量;减轻肝脏、胰腺在病理结构和超微病理结构上的损伤。4.纳米化OA可显著降低IR大鼠空腹血糖、MDA含量,显著升高SOD活性,而OA对IR大鼠以上指标没有产生明显改变;肝脏油红O染色显示,纳米化OA组和OA组相比,肝脏脂滴含量明显减少;肝脏形态学显示,纳米化OA组较OA组肝细胞排列更加整齐。【结论】1.高脂高果糖联合t BHP能够成功诱导IR大鼠模型。2.降脂酮通过缓解IR大鼠糖、脂代谢紊乱,增加胰岛素敏感性,减少肝脏脂质堆积,降低氧化损伤,提高抗氧化水平,来改善IR。3.纳米化OA通过缓解IR大鼠糖、脂代谢紊乱,增加胰岛素敏感性,提高抗氧化能力,减少氧化损伤来发挥改善IR的作用。4.纳米化OA较OA能够更好的发挥改善IR的作用。
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R587.1

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本文编号：1161076