p38MAPK与2型糖尿病大鼠大血管病变的关系及二甲双胍的干预作用

发布时间：2016-10-17 13:44

  本文关键词：p38MAPK与2型糖尿病大鼠大血管病变的关系及二甲双胍的干预作用，由笔耕文化传播整理发布。

《河北医科大学》 2014年

p38MAPK与2型糖尿病大鼠大血管病变的关系及二甲双胍的干预作用

陈丽莉  

【摘要】：目的：2型糖尿病(type2diabetes mellitus, T2DM)是一种多基因遗传的代谢性疾病，约80%的T2DM患者死于大血管并发症，如心肌梗死、脑卒中等，大血管病变是我国T2DM患者主要的致残、致死原因，是危害最大的DM慢性并发症。糖尿病大血管病变包括心、脑和周围大血管病变，主要以动脉粥样硬化(atherosclerosis, AS)为病理基础，它与单纯的AS相比病变范围大、程度重、发生早。研究显示，AS的病理改变与丝裂素活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases, MAPK)的过度激活有关，p38MAPK通路属于MAPK家族，与内皮细胞损伤关系密切，是参与炎症反应的细胞内的重要通路，由此推测磷酸化p38MAPK参与了T2DM大血管病变的发病过程。二甲双胍除能够有效降低血糖，降低血浆胰岛素水平及增加胰岛素敏感性外，还有抗炎、抗氧化应激、改善血管内皮功能等作用。本实验通过高糖、高脂饮食联合腹腔内小剂量注射链脲佐菌素制备T2DM大鼠模型，继而采用二甲双胍进行干预治疗，实验结束后检测各组大鼠胸主动脉中磷酸化的p38MAPK蛋白表达水平变化，探讨p38MAPK与糖尿病动脉粥样硬化的关系及二甲双胍对T2DM动脉粥样硬化的影响及其机制。 方法：建立2型糖尿病大鼠模型：选用4周龄健康雄性Wistar大鼠25只，适应性饲养1周后，按照随机数字表将大鼠随机分为对照组（NC，n=6）和实验组（EX, n=19）。NC组采用标准饲料喂养；EX组采用高脂高糖饲料喂养(20%的蔗糖、10%的熟猪油、2.5%的胆固醇、1%的胆酸、66.5%的标准饲料)。喂养4周后，EX组大鼠隔夜空腹腹腔注射链脲佐菌素（STZ）30mg/kg，（用前以PH4.4的0.1mol/L柠檬酸缓冲液配成1%的浓度），对照组仅注射等容积的柠檬酸缓冲液。于实验的第6周即注射STZ2周后，选择空腹血糖≥7.8mmol/L者为糖尿病成模大鼠。19只EX大鼠中造模成功者15只，将成模糖尿病大鼠随机分为2组：2型糖尿病空白对照组（DM-C, n=7）、2型糖尿病+二甲双胍干预组（DM-T，n=8）。DM-T组给予二甲双胍200mg/kg溶于大鼠饮用水中灌胃，，每日一次，NC组和DM-C组给予等量的饮用水灌胃，每周称体重1次，共8周。整个实验过程共持续14周。于实验第14周末分别测量各组大鼠体重，行腹腔葡萄糖耐量实验（IPGTT），并计算葡萄糖曲线下面积（Glucose Area underthe curve, AUCg），胰岛素曲线下面积（Insulin Area under the curve,AUCi），胰岛素抵抗指数（HOMA-IR, HOMA-IR=FPG×FINS/22.5）和胰岛β细胞功能指数[HOMA-β=20×FINS/(FPG－3.5)]。心尖取血并分离血清，测定胆固醇（TC）、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C), ICAM-1, VCAM-1, NF-κB水平，取胸主动脉进行HE染色，光镜下观察血管病理变化；免疫组化法测定胸主动脉中磷酸化的p38MAPK, NF-κB, MCP-1的蛋白表达水平。采用SPSS16.0统计软件进行分析，正态分布的数据以均数±标准差（x±s）表示，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。 结果： 1实验6周末数据 对照组大鼠空腹血糖(fasting plasma glucose, FBG)为6.50±0.52mmol/L，实验组FBG为16.56±5.20mmol/L，实验组FBG水平较对照组明显升高（P=0.003）（Table1, Fig.1）。 2实验结束时（14周末），各组大鼠生化指标 2.1三组大鼠血糖水平 糖尿病组FBG12.99±2.07mmol/L，二甲双胍组FBG9.03±1.49mmol/L，均明显高于对照组FBG6.33±0.69mmol/L（P 0.05）；二甲双胍组FBG较糖尿病组明显下降（P 0.05）；糖尿病组葡萄糖曲线下面积AUCg (34.34±7.63mmol.L-1.h)，二甲双胍组AUCg (32.38±6.65mmol.L-1.h)，均高于对照组AUCg (18.72±3.27mmol.L-1.h)（P=0.001），但糖尿病和二甲双胍组间无明显差异(P0.05)（Table2, Fig.2,3）。 2.2三组大鼠胰岛素水平、胰岛素抵抗指数、胰岛素分泌指数间的比较 糖尿病组空腹胰岛素（Fasting insulin, FINS）20.00±5.91mIU/L，明显高于对照组（11.34±3.88mIU/L）和二甲双胍组FINS水平(13.61±7.60mIU/L)，差异具有统计学意义（P=0.049），而对照组和二甲双胍组间FINS水平无明显差异；对照组胰岛素曲线下面积AUCi(47.55±5.23mIU.L-1.h)，明显高于二甲双胍组（32.78±11.64mIU.L-1.h）和糖尿病组（30.78±11.25mIU.L-1.h）（P=0.006），糖尿病和二甲双胍组间AUCi无明显差异(P0.05)；糖尿病组HOMA-IR（11.20±2.22）明显高于对照组（3.13±0.88）和二甲双胍组（5.67±3.73）（P 0.05），对照组和二甲双胍组组间HOMA-IR无明显差异(P0.05)；三组间HOMA-β无明显差异(P0.05)（Table2, Fig.4,5,6）。 2.3三组大鼠血清生化指标 对照组：TG0.81±0.27mmol/L, TC2.18±0.39mmol/L, LDL-C1.24±0.47mmol/L, HDL1.55±0.33mmol/L, ICAM-175.63±19.52pg/ml, VCAM-1616.54±54.51ng/ml, NF-κB78.68±12.15μmol/L 糖尿病组：TG1.83±0.40mmol/L, TC4.15±0.41mmol/L, LDL-C2.53±0.44mmol/L, HDL0.68±0.23mmol/L, ICAM-1130.59±16.00pg/ml, VCAM-1990.19±119.18ng/ml, NF-κB170.22±21.53μmol/L 二甲双胍组：TG1.33±0.30mmol/L, TC3.21±0.46mmol/L, LDL-C2.24±0.31mmol/L, HDL-C0.98±0.34mmol/L, ICAM-1102.86±15.76pg/ml, VCAM-1860.66±112.72ng/ml,NF-κB110.86±26.89μmol/L 结果显示，糖尿病组和二甲双胍组大鼠TG, TC, LDL-C, ICAM-1,VCAM-1, NF-κB水平均明显高于对照组（P 0.05），二甲双胍组TG、TC, ICAM-1, VCAM-1, NF-κB水平低于糖尿病组（P 0.05），二甲双胍组LDL-C水平较糖尿病组稍有下降，但差异无统计学意义（P0.05）；与对照组相比，糖尿病组和二甲双胍组HDL-C水平显著降低（P 0.05），但糖尿病和二甲双胍组组间HDL-C水平无明显差异(P0.05)（Table2-3,Fig.7-10）。 3胸主动脉病理改变 胸主动脉HE染色结果：血管组织切片HE染色后光镜下检查，对照组血管壁结构清晰，内膜光滑完整，平滑肌细胞排列整齐，内皮细胞结构完整，中层及外膜结构清楚，未见病理性改变；糖尿病组可见血管壁弥漫性隆起，突向管腔面，内膜明显增厚，内膜下平滑肌细胞排列紊乱、增生，内有脂质沉积，形成大小不等、形态不规则的泡沫细胞，胶原纤维和弹性纤维增多；应用二甲双胍治疗后，胸主动脉血管壁无明显隆起，平滑肌细胞排列较整齐（Fig.11-13）。 4免疫组化结果：和对照组相比，糖尿病组和二甲双胍组大鼠胸主动脉中p-p38MAPK, NF-κB, MCP-1蛋白表达水平明显升高（P 0.05）；和糖尿病组相比，二甲双胍组大鼠胸主动脉中p-p38MAPK, NF-κB, MCP-1蛋白表达水平显著降低（P 0.05）（Table4, Fig.14-16）。 结论： 1磷酸化p38MAPK参与了糖尿病大血管病变的发生，因此，通过干预p38MAPK信号转导通路中的某些环节可缓解糖尿病大血管病变的发生、发展。 2二甲双胍除降糖作用外，还可通过下调血管p38MAPK磷酸化水平、抑制炎症反应、调节脂代谢，发挥对糖尿病大血管的保护作用。

【关键词】：
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R587.2;R543
【目录】：

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