睾酮的合成和转化在肥胖男性睾酮水平变化中的作用

发布时间：2018-02-02 03:07

  本文关键词： 男性 肥胖 睾酮 类固醇激素合成快速调节蛋白(StAR) 芳香化酶 芳香化酶 雌激素 肥胖 生殖 睾酮　出处：《山东大学》2017年硕士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：[研究背景]目前研究发现超重和肥胖在全球范围内增长迅速,男性肥胖会引起血清睾酮水平下降、精子发生受损和勃起功能障碍,最终导致男性不育症。睾酮是雄性激素中最主要的类固醇激素,它的合成主要在睾丸间质细胞中,由睾丸中一系列的睾酮合成关键酶,如类固醇激素合成快速调节蛋白(StAR)、细胞色素P450胆固醇侧链裂解酶(P450scc)和3β-羟类固醇脱氢酶(3β-HSD)在黄体生成素(LH)的刺激下生成。睾酮还能通过芳香化酶转化成雌二醇,芳香化酶是体内雄激素转化为雌激素的限速酶,在男性中雌激素生物合成的主要部位是白色脂肪组织。芳香化酶的表达量可以随着身体脂肪量的增加而增加,将更多地睾酮转化成雌二醇,因此引起睾酮水平的降低,而增高的雌二醇能够抑制下丘脑-垂体-性腺轴(HPT轴),进一步降低血清睾酮的水平。在之前的相关研究中,往往忽略了肥胖男性睾酮转化方面的作用,为了更深入的探讨肥胖男性血清睾酮水平降低的影响因素,以便为肥胖相关的男性性腺功能减退症提供新的靶向治疗,我们进行了相关研究。[目的]通过临床研究和动物试验分别观察雄性睾酮水平与促性腺激素、睾酮的合成关键酶以及芳香化酶水平的关系,从睾酮的合成和转化这两个方面系统地分析在肥胖男性中睾酮水平降低的因素,为临床的诊疗工作提供理论依据。[方法]对山东省济南市翡翠郡社区的常住居民(居住时间≥ 5年)进行流行病学调查研究,按照严格地纳入排除标准筛选后,共有302名男性(年龄25-45岁)纳入分析。根据体重指数(BMI)分成正常体重组(18.5-23.9 kg/m2):96人,超重组(24-27.9 kg/m2):125人和肥胖组(≥28 kg/m2):81人。根据调查问卷询问受试者的既往病史和用药史,并测量身高、体重。在禁食12个小时后抽取空腹静脉血,应用全自动生化分析仪检测甘油三酯(TG)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)和空腹血糖(FBG)水平。血清总睾酮(TT)、雌二醇(E2)、性激素结合球蛋白(SHBG)、LH、卵泡刺激素(FSH)和空腹胰岛素(FINS)水平用罗氏分析法检测,血清芳香化酶使用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测。动物实验中选用雄性C57BL/6小鼠,分普通饮食组(ND)和高脂饮食诱导的肥胖组(HFD)。喂养至16周时处死,留取小鼠睾丸和脂肪组织。小鼠血清性激素、芳香化酶和皮下脂肪组织中的芳香化酶水平用ELISA法检测。小鼠睾丸中的睾酮合成关键酶,如StAR、P450scc和3β-HSD用逆转录聚合酶链式反应试验(RT-PCR)检测。[结果]男性超重组(4.84±1.42,ng/ml)和肥胖组(4.23±1.39,ng/ml)的血清睾酮水平比正常体重组(6.28±2.01,ng/ml;p= 0.00)的血清睾酮水平显著降低。肥胖组(26.47±9.95,nmol/L)和超重组男性(31.25±12.8,nmol/L)血清SHBG水平比体重正常组男性低(43.16±18.73,nmol/L;p= 0.00)。以睾酮与雌二醇的比值(T/E2)作为芳香化酶的替代指标,超重组(0.175±0.777)和肥胖组(0.147±0.68)的T/E2比正常体重组(0.231±0.117;p= 0.231)显著减少。BMI与空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、游离睾酮指数(FTI)正相关,与血清总睾酮、T/E2、LH和SHBG水平负相关。多元线性回归结果显示血清总睾酮水平与LH水平正相关,与BMI、FINS和年龄负相关。三组中芳香化酶没有统计学差异,血清睾酮水平与芳香化酶也无相关性。在高脂饮食诱导的肥胖小鼠睾丸组织中,睾酮合成的关键蛋白(StAR)的表达水平与普通饮食组的小鼠相比显著降低,P450scc和3β-HSD的表达水平无显著变化。小鼠血清中芳香化酶水平的变化不明显,而普通饮食组的小鼠腹部皮下脂肪组织中的芳香化酶水平升高。[结论]肥胖会导致青年男性胰岛素抵抗、血清睾酮和SHBG水平降低,雄雌激素比例降低。男性血清LH水平能够促进睾酮的合成与释放。肥胖男性睾酮水平下降主要与睾丸的合成功能降低有关,芳香化酶水平在血清和脂肪组织无显著意义。肥胖在全球范围内急剧增加,目前的研究发现肥胖与男性不育密切相关。雄激素缺乏、精子发生受损和勃起功能障碍是男性不育症的主要特性。雄激素与雌激素的平衡对维持正常的男性生殖功能至关重要。芳香化酶是雄激素转化为雌激素的限速酶,可以存在于多种组织中。芳香化酶的表达量随着体内脂肪的量增加而增加,并可以导致更多的脂肪组织积累,从而形成一个恶性循环。脂肪组织中过多的芳香化酶活性会引起更多的雄激素转化为雌激素,最终导致睾酮水平的下降和雌二醇水平的增加,这一机制是肥胖相关的男性不育症的潜在原因。在男性生殖系统中,除了管周肌样细胞,所有睾丸体细胞和生殖细胞都有芳香化酶的表达。研究的结果显示芳香化酶在睾丸体细胞和生殖细胞中的作用是相反的。雌激素在睾丸体细胞中的作用主要是抑制,进而降低睾酮水平和精子的产生;然而,芳香化酶已被观察到能够参与精子的获能。高水平雌激素调节的总体效应是抑制精子发生。芳香化酶抑制剂是一种有效的治疗肥胖相关的性腺功能减退症的措施,它能够恢复正常的性激素水平以及改善精液参数。本文系统地介绍了芳香化酶的基本特点和提供了芳香化酶在男性生殖系统功能中的最新研究进展。增加我们对芳香化酶在肥胖男性中作用的认识,有助于提出新的方法治疗男性不育症。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R589.2

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本文编号：1483484