慢性低氧暴露诱导认知功能损伤的神经影像学研究

发布时间：2018-03-14 16:40

  本文选题：慢性低氧暴露　切入点：认知功能　出处：《第四军医大学》2017年博士论文　论文类型：学位论文

【摘要】：我国高原面积幅员辽阔,具有重要的军事与经济意义。青藏高原平均海拔在4000米以上,空气稀薄、低温、干燥等特殊高原环境对移居人群的身心健康造成严重威胁。我国每年有大量流动人口移居到高员地区,高原移居人群的健康逐渐成为重要的公共卫生问题。脑作为重要耗氧器官,对低氧刺激尤为敏感。高原低氧造成的认知功能下降可能对高原移居人群的生活与工作造成严重影响。既往研究表明,登山活动带来的短时间极高海拔暴露能够造成记忆、学习等认知功能损伤。与急性低氧暴露研究相比,慢性低氧暴露相关研究数量较少,且存在诸多问题。既往慢性低氧暴露研究多采用高原定居人群与平原对照人群比较的研究设计。由于高原定居人群与对照人群在社会经济、文化教育等方面存在较大差异,研究结果可能受到混杂偏倚的影响。尚无可靠的随访研究能够明确高原移居后慢性低氧暴露对认知功能的影响。此外,目前低氧对认知功能影响的研究多局限于神经行为学方面,初步发现了与低氧有关的神经生物学变化。而对于慢性低氧暴露引起的脑结构与功能改变缺乏系统认识,尚未阐明慢性低氧暴露相关认知功能损伤的关键靶点与具体机制,制约了慢性低氧相关认知功能损伤的预防与治疗。目的本研究采用定组研究设计,基于高原移居人群,利用神经行为学与神经影像学相结合的方法,旨在明确慢性低氧暴露对工作记忆、执行控制、精神运动等认知功能的影响,揭示慢性低氧暴露下脑结构与静息态脑功能的影响,探索慢性低氧暴露相关认知功能损伤的关键部位与潜在机制,系统阐明认知损伤的脑结构与功能基础,为高原移居人群认知功能的保护提供科学依据。方法1.研究对象与随访流程2014年7月,我们将69名西藏大学陕西籍新生纳入本定组研究,每年随访一次至2016年。利用问卷调查的方式采集其既往高海拔暴露史与人口学信息,包括家庭经济情况、家庭教育情况等。2.临床生理指标与神经行为学检测在基线与随访调查的同时,分别在第四军医大学西京医院与西藏军区总医院进行临床生理指标与神经行为学指标检测。临床生理指标主要包括:基本生理指标、血液学、血生化、心功能、肺功能等指标,旨在测量暴露前后研究对象各系统代偿性变化与体内缺氧情况。神经行为学测试组合主要包括:瞬时言语记忆(Immediate verbal memory,IVBM)、延迟言语记忆(Delayed verbal memory,DVBM)、瞬时视觉记忆(Immediate visual memory,IVIM)、延迟言语记忆(Delayed visual memory,DVIM)、Stroop测试(Stroop test,ST)、视觉简单反应时间(Visual simple reaction time,VSRT)、听觉简单反应时间(Audial simple reaction time,ASRT)、视觉辨别反应时间(Visual recognition reaction time,VRRT)与听觉辨别反应时间(Audial recognition reaction time,ARRT),旨在测量暴露前后研究对象工作记忆、执行控制以及精神运动功能的变化。3.MRI数据采集在基线调查与2016年随访调查的同时,分别在第四军医大学西京医院与西藏军区总医院利用GE MR750 3.0T磁共振系统采集标准T1加权3D解剖图像与弥散张量成像(Diffusion tensor imaging,DTI)等结构磁共振(Magnetic resonance imaging,MRI)图像数据;同时采集静息态功能磁共振(Resting state functional magnetic resonance imaging,rs-f MRI)数据。4.MRI数据分析利用基于体素的形态学(Voxel-based morphometry,VBM)方法分析标准T1加权3D解剖图像数据,比较暴露前后区域性灰质(Grey matter,GM)体积的变化;利用束示踪空间统计(Tract-Based Spatial Statistics,TBSS)方法分析DTI数据,比较暴露前后部分各项异性指数(Fractional anisotropy,FA)、平均扩散率(Mean diffusivity,MD)、轴向扩散率(Axial diffusivity,AD)、径向扩散率(Radial diffusivity,RD)等白质(White matter,WM)弥散参数的变化。同时,比较暴露前后认知相关脑区局部一致性(Regional homogeneity,Re Ho)的改变;以结构、功能改变脑区为种子区域,分析其他脑区与种子区域功能连接(Functional connectivity,FC)的变化情况;利用独立成分分析(Independent component analysis,ICA)明确静息态网络(Resting state network,RSN),利用双回归方法比较暴露前后RSN共激活的差异。结果1.基本人口学特征与低氧暴露水平调查结果显示,研究对象年龄均低于20岁,大多来自于低海拔的经济欠发达地区,家庭收入较低,家庭教育程度较差,移居高原大多出于教育与经济考虑。研究对象每年累计高海拔暴露时间为301.6±9.1天,与高原移居人群横断面调查结果接近。从年龄、社会经济背景、低氧暴露水平三方面来看,本研究纳入的研究对象在高原移居人群中均较有代表性。2.慢性低氧暴露过程中的生理变化血液学指标检测显示,暴露一年后红细胞、血红蛋白、血细胞比容显著高于基线水平,暴露两年后与暴露一年后上述指标水平无显著差异(p=0.000;p=0.000;p=0.000)。心功能指标检测显示,暴露一年后左室射血分数、左室缩短率、左室舒张末内径显著高于基线水平,暴露两年后与暴露一年后水平无显著差异(p=0.000;p=0.000;p=0.000)。与之相对应,暴露一年后E/A比显著低于基线水平,暴整体呈现先降低后稳定的趋势(p=0.000)。慢性低氧暴露后血液系统与心功能出现显著代偿性改变,提示机体血液携氧能力以及体循环血供代偿性增加。但据基本生理指标检测显示,暴露一年后的血氧饱和度显著低于基线水平,暴露两年后的血氧饱和度与暴露一年后无显著差异(p=0.000),提示慢性低氧暴露过程中,尽管各系统出现代偿性改变,但是血氧饱和度一直处于较低水平(90%),体内低氧持续存在。3.慢性低氧暴露过程中的认知功能变化工作记忆测试显示,在DVBM与DVIM测试中,研究对象正确应答次数在不同暴露时间点具有显著差异(p=0.000;p=0.000),提示慢性低氧暴露能够导致言语记忆、视觉记忆准确率降低。执行控制测试显示,在ST第一部分测试中,研究对象的正确应答次数在不同暴露时间点具有显著差异(p=0.000);且应答时间在不同暴露时间点具有显著差异(p=0.004)。与之类似,在ST第二部分测试中,研究对象的正确应答次数、应答时间在不同暴露时间点均具有显著差异(p=0.001;p=0.015)。提示慢性低氧暴露能够导致ST准确率降低,同时应答时间延长。精神运动测试显示,研究对象的VSRT与ASRT在慢性低氧暴露前后均具有显著差异(p=0.000;p=0.000);且VRRT与ARRT也随着低氧暴露时间的延长而产生改变(p=0.000;p=0.000)。提示慢性低氧暴露能够导致简单反应时间、辨别反应时间延长。上述工作记忆、执行控制与精神运动功能损伤均出现在慢性低氧暴露早期(1y),且随着暴露时间延长呈现维持或进行性加重趋势,认知损伤不会随着机体的适应性变化而缓解。4.慢性低氧暴露过程中的GM与WM结构变化VBM分析显示,与运动以及认知功能相关的左侧壳核在暴露后区域性GM体积降低(|t|4.90,p0.05,FDR校正),提示该区域神经元数目减少。TBSS分析显示,连接皮质运动区与脑桥核的左侧前放射冠FA值升高(p0.05,TFCE校正),双侧上放射冠、矢状层、外囊、上额枕束以及穹隆AD值升高(p0.05,TFCE校正),提示上述WM区域纤维束排列一致度增强,同时右侧内囊等区域RD值升高(p0.05,TFCE校正),可能提示潜在的低氧相关脱髓鞘损伤。上述GM神经元数目降低以及WM重构可能是慢性低氧暴露相关认知功能损伤的脑结构基础。5.慢性低氧暴露过程中的静息态脑功能变化rs-f MRI分析显示,静息态脑功能改变与结构改变相比更为普遍,在全脑广泛分布,可见双侧壳核Re Ho降低,同时颞上回、顶上小叶、前扣带回等认知相关脑区Re Ho均有降低(|t|2.70,p0.01,Alpha Sim校正),提示上述区域局部神经元活动性降低。鉴于左侧壳核在结构与功能上的双重改变,选择以左侧壳核为种子区域进行FC分析,结果显示左侧壳核与颞上回、前/中扣带回、额内侧回以及海马之间FC降低(p0.01,FDR校正),提示壳核结构与功能异常可能影响该区域与其他脑区的功能联系。Spearman相关分析显示,部分脑区暴露前后Re Ho/FC改变值与神经行为学测试结果改变值具有相关性(p0.05)。此外,RSN分析显示暴露后默认模式网络与执行控制网络共激活降低(p0.05,FDR校正),可能影响机体自我意识与执行控制功能。上述全脑神经元活动性与功能连接异常以及RSN共激活改变可能是慢性低氧暴露相关认知功能损伤的脑功能基础。结论慢性低氧暴露后血液系统以及心功能指标出现代偿性变化,但血氧饱和度始终处于较低水平,体内低氧持续存在;慢性低氧暴露导致言语与视觉工作记忆、执行控制功能、精神运动功能损伤;慢性低氧暴露导致的神经元数目减少、WM重构、神经元活动性降低、功能连接减弱以及静息态网络共激活改变可能是慢性低氧暴露相关认知功能损伤的脑结构与功能基础;壳核同时出现神经元数目与活动性的降低,且与其他认知相关脑区功能连接减弱,提示壳核可能是慢性低氧损伤的重要靶点。上述研究结果明确了慢性低氧暴露对高原移居人群人群认知功能的影响,阐明了慢性低氧暴露导致认知功能损伤的脑结构与功能基础,为慢性低氧暴露下认知功能的维护提供了重要参考。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R594.3
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本文编号：1612053